Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

РОЛЬ АЛКОГОЛЯ В РАЗВИТИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЛАЦЕНТЫ

Щеголев А.И. 1 Туманова У.Н. 1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Употребление алкоголя во время беременности приводит к нарушениям развития плаценты и плода. В основе токсического действия алкоголя на ткани плода лежат особенности его фармакокинетики и метаболизма в плаценте. Метаболизм этанола в тканях плаценты, плода и новорожденного осуществляется посредством одних и тех же ферментов. Имеющаяся в плаценте единственная изоформа алкогольдегидрогеназы практически не участвует в окислительном метаболизме этанола, вследствие чего он беспрепятственно проникает в кровоток плода. Под действием этанола и ацетальдегида отмечается угнетение адгезии, миграции и пролиферации трофобласта, а также нарушение процессов ремоделирования спиральных артерий матки. В плацентах родильниц, употреблявших алкоголь во время беременности, чаще отмечаются признаки хориоамнионита и виллита, межворсинковый тромбоз и инфаркт ворсинок. Этанол обладает выраженным сосудосуживающим эффектом на сосуды пуповины, при этом пуповинные артерии реагируют на более низкие концентрации этанола и характеризуются большей степенью сократимости по сравнению с веной. Алкоголь-индуцированное снижение маточно-плацентарного кровотока приводит к уменьшению массы плаценты. Повышение перфузионного давления в сосудах плаценты способствует нарушению транспорта кислорода и развитию ацидоза плода.
алкоголь
алкогольный синдром плода
беременность
плацента
пуповина
1. Floyd R.L., Sidhu J.S. Monitoring prenatal alcohol exposure // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. – 2004. – V. 127. – C. – P. 3–9.
2. May P.A., Gossage J.P., Kalberg W.O. et al. Prevalence and epidemiologic characteristics of FASD from various research methods with an emphasis on recent in-school studies // Dev. Dis-abil. Res. Rev. – 2009. – V.15. – P. 176–192.
3. Waltman R., Iniquez E.S. Placental transfer of ethanol and its elimination at term // Obstet. Gy-necol. – 1972. – V.40. – P. 180–185.
4. Idanpaan-Heikkila J., Jouppila P., Akerblom H.K. et al. Elimination and metabolic effects of ethanol in mother, fetus, and newborn infant // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1972. – V.112. – P. 387–393.
5. Burd L., Blair J., Dropps K. Prenatal alcohol exposure, blood alcohol concentrations and alco-hol elimination rates for the mother, fetus and newborn // J. Perinatol. – 2012. – V.32. – P. 652–659.
6. Gemma S., Vichi S., Testai E. Metabolic and genetic factors contributing to alcohol induced effects and fetal alcohol syndrome // Neurosci. Biobehav. Rev. – 2007. – V.31. – P. 221–229.
7. Dossevi L., Marfaing-Jallat P., Campfield L.A. et al. Blood removal and renal elimination of a constant dose of ethanol as a function of volumes and concentrations of solutions ad-ministered to rats // Pharmacol. Biochem. Behav. – 1983. – V. 18. – P. 333–339.
8. Jelski W., Szmitkowski M. Alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) in the cancer diseases // Clin. Chim. Acta. – 2008. – V. 395. – P. 1–5.
9. Karl P.I., Gordon B.H., Lieber C.S. et al. Acetaldehyde production and transfer by the per-fused human placental cotyledon // Science. – 1988. – V. 242. – P. 273–275.
10. Bearer C.F., Santiago L.M., O’riordan M.A., Buck K., Lee S.C., Singer L.T. Fatty acid ethyl esters: quantitative biomarkers for maternal alcohol consumption // J. Pediatr. – 2005. – V. 146(6). – P. 824–830.
11. Pikkarainen P.H. Metabolism of ethanol and acetaldehyde in perfused human fetal liver // Life Sci. – 1971. – V. 10. – P. 1359–1364.
12. Hakkola J., Pelkonen O., Pasanen M. et al. Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in the human feto-placental unit: role in intrauterine toxicity // Crit. Rev. Toxicol. – 1998. – V.28. – P. 35–72.
13. Carpenter S.P., Lasker J.M., Raucy J.L. Expression, induction, and catalytic activity of the eth-anol-inducible cytochrome P450 (CYP2E1) in human fetal liver and hepatocytes // Mol. Phar-macol. – 1996. – V.49. – P. 260–268.
14. Brien J.F., Loomis C.W., Tranmer J. et al. Disposition of ethanol in human maternal venous blood and amniotic fluid // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1983. – V.146. – P. 181–186.
15. Nava-Ocampo A.A., Velazquez-Armenta Y., Brien J.F. et al. Elimination kinetics of ethanol in pregnant women // Reprod. Toxicol. – 2004. – V.18. – P. 613–617.
16. Altura B.M., Altura B.T., Carella A. et al. Alcohol produces spasms of human umbilical blood vessels: Relationship to fetal alcohol syndrome (FAS) // Eur. J. Pharmacol. – 1982. – V.86. – P. 311–312.
17. Savoy-Moore R.T., Dombrowski M.P., Cheng A. et al. Low dose alcohol contracts the human umbilical artery in vitro // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 1989. – V.13. – P. 40–42.
18. Erskine R.L., Ritchie J.W. The effect of maternal consumption of alcohol on human umbilical artery blood flow // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1986. – V.154. – P. 318–321.
19. Kay H.H., Grindle K.M., Magness R.R. Ethanol exposure induces oxidative stress and impairs nitric oxide availability in the human placental villi: A possible mechanism of toxicity // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – V.182. – P. 682–688.
20. Lecuyer M., Laquerrière A., Bekri S. PLGF, a placental marker of fetal brain defects after in utero alcohol exposure // Acta Neuropathol. Communic. – 2017. – V.5. – P. 44.
21. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 6. – С. 10–15.
22. Дубова Е.А., Павлов К.А., Ляпин В.М. и др. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы в ворсинах плаценты беременных с преэклампсией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2012. – № 12. – С. 761–765.
23. Lui S., Jones R.L., Robinson N.J. et al. Detrimental effects of ethanol and its metabolite acetal-dehyde, on first trimester human placental cell turnover and function // PLoS ONE. – 2014. – V.9. – P. e87328.
24. Gundogan F., Gilligan J., Qi W. et al. Dose effect of gestational ethanol exposure on placentation and fetal growth // Placenta. – 2015. – V.36. – P. 523–530.
25. Болотникова Н.И., Курьянова Н.Н., Шелудько В.В. Влияние этанола на строение плаценты белых мышей // Вестник АГТУю – 2005. – № 3. – С. 219–221.
26. Kaminski M., Rumeau C., Schwartz D. Alcohol consumption in pregnant women and the out-come of pregnancy // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 1978. – V.2. – P. 155–163.
27. Andersson S., Halmesmaki E., Koivusalo M. et al. Placental alcohol metabolism in chronic alcohol abuse // Biol. Neonate. – 1989. – V.56. – P. 90–93.
28. Niemela O., Halmesmaki E., Ylikorkala O. Hemoglobin–acetaldehyde adducts are elevated in women carrying alcohol-damaged fetuses // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 1991. – V.15. – P. 1007–1010.
29. Hollstedt C., Dahlgren L., Rydberg U. Outcome of pregnancy in women treated at an alco-hol clinic // Acta Psychiatr. Scand. – 1983. – V.67. – P. 236–248.
30. Baldwin V.J., MacLeod P.M., Benirschke K. Placental findings in alcohol abuse in pregnan-cy // Birth. Defects. Orig. Artic. Ser. – 1982. – V.18. – P. 89–94.
31. Rosenberg M.J., Wolff C.R., El-Emawy A. et al. Effects of moderate drinking during preg-nancy on placental gene expression // Alcohol. – 2010. – V.44. – P. 673–690.

Злоупотребление алкоголем закономерно приводит к нарушениям структуры и функции всех без исключения органов и тканей. Особо печальным моментом является употребление алкоголя беременными женщинами. По данным американских исследователей [1], распространенность употребления алкоголя женщинами детородного возраста составляла 54,6 % в США в 2001 году. Более того в США ежегодно наблюдается порядка 4 миллионов беременных женщин, из них 40 % принимали алкоголь во время беременности и порядка 3–5 % злоупотребляли им на протяжении всей беременности [1]. Результатом употребления алкоголя во время беременности является развитие так называемого алкогольного синдрома плода, частота развития которого варьирует от 3 до 7 на 1000 живорожденных [2]. В этой связи актуальной проблемой считается выяснение особенностей воздействия алкоголя на плаценту как орган, регулирующий рост и развитие плода.

Цель работы: анализ данных литературы об особенностях алкогольного повреждения плаценты.

В основе токсического действия алкоголя на ткани плода лежат особенности его фармакокинетики и метаболизма в плаценте. Согласно данным R. Waltman и E.S. Iniquez [3], уже через 1 минуту после появления алкоголя в крови беременной его можно обнаружить и у плода. Несмотря на то, что увеличение концентрации алкоголя в крови плода происходит медленнее по сравнению с кровью беременной, в итоге они становятся практически одинаковыми [4]. Вместе с тем в момент родов концентрация алкоголя в крови у новорожденных может даже превышать таковую у родильниц [4].

При изучении процессов выведения алкоголя из организма было установлено, что средние значения скорости элиминации алкоголя из крови женщины составляют 0,010 г на дл в час, а из крови новорожденного – 0,0083 г на дл в час [5]. В результате сравнительного анализа скорости элиминации алкоголя в паре мать – новорожденный последние характеризовались в 2 раза большей вариацией значений скорости элиминации алкоголя из крови по сравнению с родильницами [5].

Метаболизм этанола в тканях плаценты, плода и новорожденного осуществляется посредством одних и тех же ферментов. В целом его метаболизм происходит окислительными и неокислительными путями. Окислительный путь является основным способом метаболизма этанола в печени и осуществляется при помощи трех ферментных систем: алкогольдегидрогеназы, цитохром P4502E1 и каталазы.

Под действием алкогольдегидрогеназы в печени обычного человека метаболизируется порядка 90–95 % алкоголя (этанола). Немаловажно, что у матерей, родиших детей с признаками алкогольного синдрома, были более высокие концентрации алкоголя в крови и более выраженный полиморфизм алкогольдегидрогеназы. При этом их масса тела была меньше, а масса новорожденного, наоборот, больше показателей контрольной группы. По мнению S. Gemma c соавт. [6] полиморфизм генов алкогольдегидрогеназы может играть важную роль в развитии алкогольного синдрома плода, в частности наличие аллели АДГ2*2 в организме матери или плода способствует протективному действию. Оставшиеся 5–10 % алкоголя катализируются в печени при помощи системы цитохрома P4502E1 (CYP2E1). Активация последней (от 4 до 10 раз) в печени отмечается при употреблении больших количеств алкоголя или при длительном его приеме. В плаценте также происходит активация изоформы CYP2E1 под действием алкоголя, при этом CYP2E1 обладает более высокой аффинностью к этанолу по сравнению с плацентарной алкогольдегидрогеназой. Именно поэтому плацентарная форма цитохрома CYP2E1 рассматривается в качестве основного фермента, метаболизирующего пренатально поступивший алкоголь [6]. Третьему окислительному ферменту – каталазе принадлежит минимальная роль в метаболизме этанола in vivo.

Неокислительный путь метаболизма этанола связан с образованием этиловых эфиров жирных кислот, он также играет незначительную роль в элиминации алкоголя по сравнению с окислительными путями.

Наряду с метаболизмом небольшое количество алкоголя выводится через кожу (порядка 0,1 %), легкие (от 0,7 % до 8 % в зависимости от его концентрации в организме) и почки (от 0,3 % до 10 %) [6, 7].

У беременных прохождение алкоголя через плаценту является первым этапом пренатального алкогольного поражения плода. Благодаря своим химическим особенностям молекулы этанола обладают быстрой диффузией через различные биологические мембраны, включая структуры плаценты, и распространением в жидкие среда организма. Вследствие этого через 1 час концентрация алкоголя в крови плода приближается и через 2 часа соответствует таковому уровню у беременной [4].

Хорошо известно, что плацента участвует в различных видах метаболизма, однако алкоголь практически не окисляется и поэтому концентрация его почти не уменьшается при прохождении через плаценту. W. Jelski и M. Szmitkowski [8] установлено, что в ткани плаценты человека присутствует только одна изоформа алкогольдегидрогеназы, относящаяся к III классу и характеризующаяся более низкими показателями аффинности и уровня метаболизма этанола по сравнению с изоформами других классов. Так, скорость окисления этанола в плаценте составляет 45,6 нмоль в 1 час в 1 грамме ткани, в печени же она достигает 178 ммоль в 1 час в 1 грамме, что в 3900 раз больше [9]. Наряду с этим в клетках плаценты зарегистрирована активность синтазы этиловых эфиров жирных кислот, однако она также лишь в минимальной мере участвует в неокислительном метаболизме алкоголя [10].

Как только алкоголь попадает в системную циркуляцию плода, он начинает метаболизироваться посредством тех же систем, что и во взрослом организме. Основным ферментом, осуществляющим метаболизм этанола у плода, также является алкогольдегидрогеназа печени. Однако обнаруживается она лишь на втором месяце гестации, при этом метаболическая ее активность составляет от 5 % до 10 % взрослого человека [11].

Изоформа CYP2E1 цитохрома P450 отсутствовала у плодов на сроке 10 недель гестации и определялась на сроках 19, 23 и 24 недели [12]. Концентрация же ее в 2–4 раза меньше по сравнению с показателями печени взрослого человека (0,2–0,4 нмоль на 1 мг против 0,4–0,8 нмоль на 1 мг), а скорость окисления составляет 12–27 % [13]. То есть способность плода метаболизировать этанол настолько мала, что эта функция практически целиком лежит на организме беременной женщины.

В связи с этим алкоголь, попавший в кровоток плода, в неизменном виде выделяется через легкие и с мочой в околоплодную жидкость. Так, по данным [14], в околоплодных водах алкоголь появлялся через 15–45 минут после приема его беременной женщиной в дозе 0,3 г на кг массы тела. Через 3,5 часа после приема алкоголя последний не обнаруживался в крови беременной, но определялся в амниотической жидкости. На основании проведенных исследований авторы рассчитали, что средняя скорость снижения концентрации алкоголя в крови беременной составляла 0,15 ± 0,01 мг на мл в час, а в околоплодной жидкости – 0,08 ± 0,03 мг на мл в час [14].

J. Idanpaan-Heikkila с соавт. [4] установили, что концентрация алкоголя в околоплодной жидкости достигала 50 % от его уровня в крови беременной женщины. В более позднем исследовании [15], основанном на анализе шести беременных женщин на сроке гестации 16–18 недель после перорального приема алкоголя в дозе 300 мг на кг массы тела, было показано, что концентрации алкоголя в крови женщин и амниотической жидкости были одинаковыми. Уровень алкоголя в амниотической жидкости был на 16 % ниже соответствующих показателей крови беременной только в первые 3,5 часа после его приема [15].

Такая своеобразная и длительная циркуляция алкоголя в плаценте и теле плода, несомненно, сказывается на морфофункциональном состоянии элементов последа и тканей плода. Прежде всего, следует отметить, что сосуды пуповины очень чувствительны к воздействию этанола. При изучении изолированных сегментов пуповины B.M. Altura с соавт. из [16] установили, что этанол в дозе 50–85 мг/дл обладает выраженным сосудосуживающим эффектом на сосуды пуповины в течение 60 минут. При этом пуповинные артерии реагировали на более низкие концентрации этанола и характеризовались большей степенью сократимости по сравнению с пуповинной веной. Итогом сосудосуживающего эффекта алкоголя является повышение плодно-плацентарного сосудистого давления и перфузионного давления в плаценте. Так, увеличение дозы этанола с 10 мМ до 70 мМ сопровождалось повышением перфузионного давления с 4 мм рт ст до 10 мм рт ст. Следует добавить, что повышение перфузионного давления в сосудах плаценты способствует нарушению транспорта кислорода и развитию ацидоза плода.

Минимальная концентрация сосудосуживающего эффекта этанола в отношении пуповинных сосудов, по данным R.T. Savoy-Moore с соавт. [17], составляет от 0,01 % до 0,001 %, что соответствует дозе в один «дринк» (drink, 14 г 96 % этилового спирта). В то же время в клинических условиях при проведении допплерографии было показано отсутствие значимого изменения кровотока в сосудах пуповины у беременных после употребления одного «дринка» [18].

Одновременно с сосудосуживающим воздействием этанол приводит к активации эндотелиальной синтазы оксида азота и, соответственно, увеличению продукции оксида азота. Подобные изменения носят явно компенсаторно-приспособительный характер, поскольку эндотелиальная синтаза оксида азота и сам оксид азота участвуют в нормализации острых сосудосуживающих эффектов.

Вместе с тем в модельных системах по перфузии ворсин плаценты человека было показано, что воздействие этанола приводит к увеличению в 2,5–3 раза активности эндотелиальной синтазы оксиды азота в синцитиотрофобласте терминальных ворсин [19]. При этом содержание оксида азота в перфузионном растворе не увеличилось, а, наоборот, понизилось. Выявленное снижение оксида азота связано, по мнению авторов [19], с участием его в нейтрализации кислородных радикалов, образующихся вследствие параллельно развившегося окислительного стресса в ворсинах плаценты. Подобные расстройства взаимодействий между активностью синтазы оксида азота и концентрацией оксида азота могут явиться причиной нарушений внутриплацентарного кровотока и последующего снижения поступления питательных веществ к плоду.

Говоря о нарушениях ангиогенеза в плаценте, необходимо остановиться на исследованиях, проведенных Lecuyer с соавт. [20]. В экспериментах на мышах и при изучении родильниц авторы установили уменьшение размеров и ворсин и проходящих в них капилляров в случаях употребления алкоголя во время беременности. В основе алкоголь-индуцированного снижения степени васкуляризации ворсин лежит, по мнению авторов [20], выявленное ими нарушение баланса между экспрессией плацентарного фактора роста и экспрессией рецепторов R1 и R2 сосудисто-эндотелиального фактора роста в эндотелиоцитах капилляров и синцитиотрофобласте ворсин. Примечательно, что нарушения соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов в структурах плаценты является существенным звеном патогенеза гестационных гипертензивных расстройств, включая преэклампсию [21, 22].

Помимо нарушений ангиогенеза этанол и ацетальдегид в клинически значимых концентрациях оказывают неблагоприятное воздействие и на функции трофобласта. Так, добавление в культуру клеток этанола в дозе 20 μM или ацетальдегида в дозе 40 μМ приводило к снижению уровня пролиферации клеток цитотрофобласта и не влияло на процессы пролиферации стромальных клеток [23]. Одновременно с этим регистрировалось существенное торможение миграции клеток под действием этанола в дозе 20 mM или ацетальдегида в дозах 20 μМ и 40 μМ [23]. В экспериментах на крысах, употреблявших алкоголь, дополнительно было показано дозозависимое уменьшение количества клеток инвазивного трофобласта и снижение степени их адгезии [24]. В плацентах мышей, имевших для питья свободный доступ к 0,5 % раствору этанола, отмечались нарушения строения ворсин, некроз и уменьшение слоя цитотрофобласта, а также разрастание соединительнотканных септ [25].

Закономерно, что вышеуказанные изменения инвазивного трофобласта ведут к уменьшению его инвазии и нарушению процессов трансформации спиральных артерий матки, приводящих в свою очередь в дальнейшем к снижению маточно-плацентарного кровотока. Видимо, поэтому злоупотребление алкоголем во время беременности приводит к снижению массы плаценты. Согласно данным M. Kaminski c соавт. [26], средняя масса плаценты была снижена на 4 % (589 г против 611 г, p < 0,01). В работе S. Andersson с соавт. [27], средняя масса (526 г) плаценты у женщин, употреблявших алкоголь, была ниже на 19 % (127 г) по сравнению с показателями контрольной группы (653 г, p < 0,005). Необходимо также добавить, что средняя масса плаценты в случаях развития алкогольного синдрома плода была на 18 % меньше по сравнению с таковой у женщин, употреблявших алкоголь во время беременности, но в отсутствие алкогольного синдрома плода (621 г против 506 г) [28].

Примечательно, что у беременных, участвовавших в программе лечения от алкоголя, отмечалось снижение массы плаценты и тела новорожденного, а также более частое (12,9 % против 1,3 %) рождение ребенка с массой малой для гестационного срока и наличие патологии в плодных оболочках по сравнению с показателями контрольной группы [29].

В результате сравнительного анализа было показано, что частота выявления материнского хориоамнионита, плодного васкулита и виллита была значимо выше при морфологическом исследовании плацент родильниц, употреблявших алкоголь в дозе 5 и более «дринков» в неделю [30]. У женщин, употреблявших алкоголь во время беременности, чаще наблюдался межворсинковый тромбоз и инфаркт ворсинок. При этом в 23 % наблюдениях алкогольного синдрома плода в плаценте имелись признаки виллита [30].

Весьма перспективным следует считать исследование M.J. Rosenberg с соавт. [31], направленное на исследование генов плаценты крыс, употреблявших алкоголь. При анализе экспрессии 28000 генов было установлено, что экспрессия 304 генов в плаценте крыс, употреблявших алкоголь, была изменена в 2 и более раз по сравнению с показателями контрольной группы. Для 76 % таких генов экспрессия была снижена. Гены с измененной экспрессией были ассоциированы с развитием центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, скелетной и хрящевой ткани, морфогенезом внутренних органов, иммунологических реакций, эндокринной функции. На основании проведенного исследования авторы рекомендуют проведение определения экспрессии генов в ткани плаценты в качестве маркеров употребления алкоголя беременными женщинами и развития алкогольных поражений у плода [31].

Таким образом, проведенный анализ данных литературы убедительно доказывает, что употребление алкоголя во время беременности приводит к нарушениям развития плаценты и плода. В основе токсического действия алкоголя на ткани плода лежат особенности его фармакокинетики и метаболизма в плаценте. Имеющаяся в плаценте единственная изоформа алкогольдегидрогеназы практически не участвует в окислительном метаболизме этанола, вследствие чего он беспрепятственно проникает в кровоток плода. Под действием этанола и ацетальдегида отмечается угнетение процессов адгезии, миграции и пролиферации трофобласта, а также нарушение ремоделирования спиральных артерий матки. В плацентах родильниц, употреблявших алкоголь во время беременности, чаще отмечаются признаки хориоамнионита и виллита, межворсинковый тромбоз и инфаркт ворсинок. Алкоголь-индуцированное снижение маточно-плацентарного кровотока приводит к уменьшению массы плаценты.


Библиографическая ссылка

Щеголев А.И., Туманова У.Н. РОЛЬ АЛКОГОЛЯ В РАЗВИТИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЛАЦЕНТЫ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2018. – № 2. – С. 208-212;
URL: http://www.applied-research.ru/ru/article/view?id=12137 (дата обращения: 25.02.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074