Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНОГО КОМПЛЕКСА ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИТИЗИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ МЕТОДОМ СПЕКТРОСКОПИИ ЯМР

Нуркенов О.А. 1 Сейлханов Т.М. 2 Фазылов С.Д. 1 Исаева А.Ж. 1 Кабиева С.К. 3 Такибаева А.Т. 3
1 Институт органического синтеза и углехимии РК
2 Кокшетауский государственный университет им. Ш. Уалиханова
3 Карагандинский государственный технический университет
Интерпретированы одномерные (1Н и 13С) и двумерные (COSY, HMQC) спектры ЯМР алкалоида цитизина, β-циклодекстрина и их супрамолекулярных комплексов включения. Определены изменения значений химических сдвигов ядер 1Н и 13С субстрата и рецептора в свободном состоянии и в составе образованных комплексов включения. Методом спектроскопии ЯМР установлено, что комплексообразование цитизина с β-циклодекстрином сопровождается полным вхождением молекулы субстрата во внутреннюю сферу рецептора с образованием супрамолекулярных комплексов включения состава одна молекула субстрата на одну молекулу рецептора.
алкалоид цитизин
β-циклодекстрин
спектроскопия ЯМР
комплекс включения
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд. – М.: ООО РИА «Новая волна», 2007. – 223 с.
2. Нуркенов О.А., Кулаков И.В., Фазылов С.Д. Синтетические трансформации алкалоида цитизина. – Караганда: Гласир, 2012. – 210 с.
3. Садыков А.С., Асланов Х.А., Кушмурадов Ю.К. Алкалоиды хинолизидинового ряда. – М.: Наука, 1975. – 292 с.
4. Chernykh E.V., Brichkin S.B. // High Energy Chemistry. – 2010. – Vol. 44. № 2. – P. 83. – DOI: 10.1134/S0018143910020013.
5. Rasheed A., Kumar A.S.K., Sravanthi V.V. // Sci. Pharm. 2008. Vol. 76. № 4. – P. 567. DOI: 10.3797/scipharm.0808-05.

Алкалоид цитизин уже на протяжении многих десятилетий является одним из самых перспективных синтонов в плане возможной модификации и создания на его основе новых биологически активных веществ [3, 2]. По фармакологическому действию цитизин близок к никотину и относится к группе «ганглионарных ядов», обладает аналептической и антисмокинговой активностью, которая обусловлена его высоким сродством к никотинацетилхолиновым нейрорецепторам [2, 1]. Перспективно использование данного алкалоида в качестве составляющего супрамолекулярной системы (субстрат) с олигосахаридами циклического строения – β-циклодекстринами (β-ЦД) [4, 5] (рецептор), имеющими молекулу в форме усеченного конуса с внутренними протонами Н-3 и Н-5 и внешними – Н-2 и Н-4 (рис. 1). Возможность включения активной субстанции в капсулу β-циклодекстрина обусловлена гидрофобными взаимодействиями между БАВ и комплексообразователем.

В рамках данного исследования в качестве объектов анализа представлены цитизин (рис. 2), β-ЦД и полученный на их основе комплекс включения.

Детекция комплексообразования методом спектроскопии ЯМР основана на определение разницы в значениях химических сдвигов протонов β-ЦД в свободном состоянии и в составе комплексов, что позволяет сделать выводы об образовании внутренних или внешних клатратов. Следует отметить, что по изменению химических сдвигов 1Н и 13С в спектрах субстрата можно определить направление вхождения последнего в полость рецептора.

Как было отмечено ранее, изучение протонных спектров объектов исследования позволит выявить разницу в значениях химических сдвигов ядер 1Н, и тем самым сделать выводы о существовании комплекса и взаимодействующих атомах его составных частей. Для ЯМР 1Н спектра β-ЦД (рис. 3, а) характерно проявление шести групп сигналов в области 3.23-3.32; 3.45–3.60; 4.47–4.49; 4.77–4.78; 5.66; 5.71–5.73 м.д. Наиболее низкопольный дублетный сигнал в диапазоне 5.71–5.73 м.д. с расщеплением 4 Гц принадлежит протону гидроксильной группы при атоме С-2. Также в области слабого поля резонирует протон ОН-группы соседнего атома

(ОН-3), находящийся во внутренней полости молекулы β-ЦД (δ 5.66 м.д., дублет). Дублетный сигнал в области 4.77–4.78 м.д. отвечает протону Н-1. Расположение указанного протона в более слабом поле по сравнению с протонами других СН-групп обусловлено влиянием со стороны атома кислорода. Гидроксильная группа ОН-6 резонирует, расщепляясь на триплет с центром 4.48 м.д. В области сильного поля (3.49–3.60 м.д.) наблюдается накопление сигналов Н-6 а, b метиленовой группы. Высокоинтенсивный сигнал при 3.45 м.д. отвечает протонам Н-3 и Н-5 гдюкопиранозного звена. В диапазоне от 3.23 до 3.32 м.д. проявляются метиновые протоны Н-2 и Н-4.

Исходя из приведенные в таблице данных, можно отметить, что все протоны глюкопиранозного звена β-ЦД в составе комплекса смещаются в сторону более слабого поля по сравнению с аналогичными протонами индивидуального комплексообразователя, при чем наибольшая разница в значениях химического сдвига (∆δ(1Н) 0.15 м.д.) свойственна протонам внутренней полости торообразной молекулы Н-3 и Н-5, причиной чего служит взаимодействие указанных протонов с полярным лигандом и образовании внутреннего нанокомплекса.

nur1.tif

Рис. 1. Схематическое представление структуры молекул β-циклодекстрина

nur2a.tif nur2b.wmf

Рис. 2. Структурная формула цитизина

nur3.tif

Рис. 3. ЯМР 1Н спектры β-ЦД (а), цитизина (б) и их комплекса включения (в)

 

Химические сдвиги ядер 1Н и 13С ЯМР спектров цитизина и β-ЦД вне комплекса и в его составе

№ п/п

Группа

В свободном состоянии (δ0)

В составе комплекса (δ)

∆δ(δ- δ0)

СНх

δ(1Н)

δ(13С)

δ(1Н)

δ(13С)

∆δ(1Н)

∆δ(13С)

цитизин

2

>С=О

162.85

162.92

0.07

3

=СН-

6.16

115.60

6.17

115.62

0.01

0.02

4

=СН-

7.27

139.19

7.28

139.27

0.01

0.08

5

=СН-

6.00

104.36

6.01

104.51

0.01

0.15

6

>С=

152.95

152.89

-0.06

7

>СН-

2.76

35.33

2.76

35.27

0

-0.06

8

-СН2-

1.77

26.41

1.78

26.35

0.01

-0.06

9

>СН-

2.20

27.75

2.21

27.69

0.01

-0.06

10

-СН2-

3.76

49.98

3.76

49.98

0

0

11

-СН2-

2.84

53.16

2.86

53.08

0.02

-0.08

13

-СН2-

2.80

54.07

2.81

54.01

0.01

-0.06

β-циклодекстрин

1

>СН-

4.77

102.43

4.79

102.49

0.02

0.06

2

>СН-

3.27

72.87

3.29

72.97

0.02

0.10

3

>СН-

3.45

73.54

3.60

73.60

015

0.06

4

>СН-

3.30

82.00

3.31

82.12

0.01

0.12

5

>СН-

3.45

72.52

3.60

72.59

0.15

0.07

6

-СН2-

3.57

60.40

3.62

60.49

0.05

0.09

nur4a.tif nur4b.tif

а) б)

Рис. 4. Корреляции COSY (а) и HMQC (б) в молекуле цитизина

nur5.tif

Рис. 5. Схематическое представление комплексообразования цитизина с β-ЦД

 

В слабопольной части протонного спектра цитизина (рис. 3, б) наблюдается проявление двух дублетных и одного триплетного сигналов 1Н α-пиридинового ядра: δ(Н-5) 5.99–6.01 м.д.; δ(Н-3) 6.15–6.17 м.д.; δ(Н-4) 7.25–7.29 м.д. В области 3.63–3.80 м.д. отмечено резонирование аксиального и экваториального протонов при атоме С-10, причем сигнал На смещен в более сильное поле. Четыре протона метиленовых групп, связанных с NH-группой, и метиновая группа при атоме С-7 дают сигналы в диапазоне от 2.73 до 2.90 м.д., расщепляясь под влиянием соседних атомов на триплеты и мультиплет соответственно. Сигналы сильнопольной части спектра (δ 1.77 м.д., δ 2.20 м.д.) отвечают протонам Н-8 и Н-9.

Анализ спектров 1Н и 13С (таблица), а также двумерных спектров COSY (1Н-1Н) и HMQC (1Н-13С) подтвердил заявленную ранее структуру молекулы (рис. 4).

Учитывая результаты ЯМР-спектроскопического исследования, а также данные о размерах молекул цитизина и β-ЦД (рис. 1, 2), было сделано заключение о полном вхождении субстрата в полость рецептора и образовании инклюзионного комплекса состава 1:1 (рис. 5).

Спектры ЯМР 1Н и 13С цитизина, рецептора β-ЦД и их супрамолекулярного комплекса снимали в ДМСО-d6 на спектрометре JNN-ECA 400 (400 и 100 МГц на ядрах 1Н и 13С) компании «Jeol» производства Японии. Химические сдвиги измерены относительно сигналов остаточных протонов или атомов углерода дейтерированного диметилсульфоксида.

Комплекс включения цитизина с β-циклодекстрином получали взаимодействием 0.19 г (0.001 моль) цитизина в 10 мл этанола и 1.135 г (0.001 моль) β-циклодекстрина в 30 мл воды. Раствор перемешивают на магнитной мешалке при 50 °С в течение 5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают от маточника раствора, промывают ацетоном и сушат при комнатной температуре; получают комплекс β-ЦД с цитизина в виде белого порошка, плавящегося с разложением при 280 °С.




Библиографическая ссылка

Нуркенов О.А., Сейлханов Т.М., Фазылов С.Д., Исаева А.Ж., Кабиева С.К., Такибаева А.Т. ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУПРАМОЛЕКУЛЯРНОГО КОМПЛЕКСА ВКЛЮЧЕНИЯ ЦИТИЗИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ МЕТОДОМ СПЕКТРОСКОПИИ ЯМР // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 7-2. – С. 223-226;
URL: http://www.applied-research.ru/ru/article/view?id=6997 (дата обращения: 07.03.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074