Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Рожнова О.М. 1, 2 Фаламеева О.В. 1 Садовой М.А. 1
1 ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Я.Л. Цивьяна» Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 Инновационный медико-технологический центр (Технопарк)
Целью работы является обзор подходов к оценке основных патофизиологических механизмов формирования остеопоретической патологии, связанных с процессами цитокиновой регуляции костеобразования и регуляции пула остеогенных клеток посредством апоптотических сигналов. Важную роль в координации этих механизмов принадлежит иммунной системе, и в частности Т-лимфоцитам. Тип формирования остеопоретической патологии носит латентный характер, переводя распространенность остеопороза в разряд неконтролируемой эпидемии, поскольку заболевание диагностируется, как правило, уже после развития клинически определяемых осложнений (переломов и т.д.). На сегодняшний день остеопороз охватил все группы населения во всех странах мира. Более глубокое понимание регуляторных механизмов необходимо для создания новых терапевтических стратегий в лечении остеопороза и остеопоретических переломов.
остеопороз
RANKL
RANK
OPG
цитокины
апоптоз
Wnt-сигналинг
Т-лимфоциты
1. Дружинина Т.В., Трофимов К.В., Найданов В.Ф., Ростовцев А.В., Бурков Д.В., Жулябин А.В., Исупов А.А., Веревин А.В. Применение биодеградируемого материала для замещения костной ткани в травматологии // Бюллетень сибирской медицины. Т. 13. № 5. 2014. С. 209-215.
2. Рерих В.В., Садовой М.А., Рахматиллаев Ш.Н. Остеопластика в системе лечения переломов тел грудных и поясничных позвонков // Хирургия позвоночника. 2009. № 2. С. 25-34.
3. Сагаловски С., Кунце П., Шенерт М. Роль цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG и катепсина К в патогенезе остеопороза: достижения и перспективы в лечении заболевания. Клиницист. 2012. № 2. С. 9-17.
4. Садовой М.А., Ларионов П.М., Самохин А.Г., Рожнова О.М. Клеточные матрицы (скаффолды) для целей регенерации кости: современное состояние проблемы // Хирургия позвоночника. 2014 № 2. С. 79-86.
5. Axmann R., Böhm C., Krönke G., Zwerina J., Smolen J., Schett G.Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo // Arthritis Rheum. 2009. Sep.60(9). P. 2747-56.
6. Peter V.N. Bodine Wnt signaling control of bone cell apoptosis // Cell Research 2008.18. P. 248-253.
7. Boyce B.F., Xing L. The RANKL/RANK/OPG pathway // Curr Osteoporos 2007. № 5. P. 98-104.
8. D'Amelio P., Roato I., D'Amico L., Veneziano L., Suman E., Sassi F., Bisignano G., Ferracini R., Gargiulo G., Castoldi F., Pescarmona G.P., Isaia G.C. Bone and bone marrow pro-osteoclastogenic cytokines are up-regulated in osteoporosis fragility fractures // Osteoporos Int. 2011. № 11. P. 2869-77.
9. Delmas P.D., Eastell R., Garnero P., Seibel M.J., Stepan J. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation // Osteoporos Int. 2000. 11. P. 2-17.
10. Djaafar S., Pierroz D.D., Chicheportiche R., Zheng X.X., Ferrari S.L., Ferrari-Lacraz S. Inhibition of T cell-dependent and RANKL-dependent osteoclastogenic processes associated with high levels of bone mass in interleukin-15 receptor-deficient mice // Arthritis Rheum. 2010. №62(11). P. 3300-10.
11. Dischereit G., Lange U. Osteoporosis - inflammatory effects on bone metabolism and fracture risk // Z. Orthop Unfall. 2014. № 152(2). P. 170-6.
12. Fukumoto S. Various functions of cytokines in metabolism of bones and cartilage // Clin Calcium. 2010. № 20(10). P. 1457-59.
13. Hock J.M., Rrishnan V., Onyia J.E. et al. Osteoblast apoptosis and bone turnover // J. Bone Min Res. 2001. № 16 (6). P. 975-984.
14. Hofbauer L.C1., Heufelder A.E. Role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology // J. Mol Med (Berl). 2001. № 79. P. 243-53.
15. Jurado S., Garcia-Giralt N., Díez-Pérez A. Effect of IL-1beta, PGE(2), and TGF-beta1 on the expression of OPG and RANKL in normal and osteoporotic primary human osteoblasts // J. Cell Biochem. 2010. № 110(2). P. 304-10.
16. Kikuta J., Ishii M. Analysis of bone tissues by using fluorescent imaging // Clin Calcium. 2013. № 23(3). P.355-60.
17. Lee Y.M., Fujikado N., Manaka H., Yasuda H., Iwakura Y. IL-1 plays an important role in the bone metabolism under physiological conditions // Int Immunol. 2010. № 22 (10). P. 805-16.
18. Pooneh Salari, Mohammad Abdollahi et. al. A Comprehensive review of the shared roles of inflammatory cytokines in osteoporosis and cardiovasculare diseases as two common old people problem; action toward development of new drags // International Journal of Pharmacology. 2011. № 7(5). P. 552-567.
19. Takayanagi H Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunology. 2007. № 7. P. 292-304.
20. Thomas T. New actors in bone remodelling: a role for the immune system // Bull Acad Natl Med. 2010. № 194(8). P. 1493-503
21. Walsh M.C., Kim N., Kadono Y., Rho J., Lee S.Y., et al. (2006) Osteoimmunology: Interplay between the immune system and bone metabolism // Annu Rev Immunol. 2006. № 24. P. 33-63.
22. Zupan Janja, Komadina Radko, Marc Janja The relationship between osteoclastogenic and anti-osteoclastogenic pro-inflammatory cytokines differs in human osteoporotic and osteoarthritic bone tissues // Journal of Biomedical Science. 2012. P. 19-28.

Введение

Принципиальная позиция разрушения костной ткани складывается из двух механизмов: потери костной ткани и недостаточного восполнения. Резорбция костной ткани осуществляется остеокластами за счёт увеличения пула зрелых клеток и увеличения их функциональной активности [1]. Активация остеокластов осуществляется опосредованно, существующие механизмы превращения прекруссоров миелоидно-лейкоцитарного ряда в остеокласты контролируются активирующими влияниями паратгормона, кальцитриола, интерлейкинов, и других регуляторов, отвечающих за реализацию клеточных программ: клеточного цикла, нормальных процессов апоптоза, дифференцировки, структурного обновления и др.

Целью данного анализа является определение роли патофизиологических механизмов, ведущих к снижению минеральной плотности костной ткани при первичном и вторичном остеопорозе.

Роль системы RANK / RANKL / OPG в развитии остеопороза

Существует большое количество публикаций, указывающих на снижение минеральной плотности костной ткани при остеопорозе механизм реализации которой связан с активацией провоспалительных механизмов в костной ткани, и других органах. Влияние провоспалительных механизмов при вторичном остеопорозе реализуется через изменение костного метаболизма, систему RANK / RANKL / OPG и ее связь с провоспалительными цитокинами. Молекула RANKL (Receptor Activator of NF-kappaB Ligand; также известный как OPGL, TRANCE, ODF и TNFSF11) и её рецептор RANK (TNFRSF11A) – ключевые регуляторы ремоделирования костной ткани, играют важную роль в развитии и активации остеокластов. RANKL вызывает дифференцировку предшественников остеокластов и стимулирует резорбтивную функцию зрелого остеокласта [6,9,10]. Клетки предшественники остеокластов (миеломоноцитарная линия) под влияние макрофагального колониестимулирующий фактора (M-CSF) и активатора рецептора NFκB лиганд (RANKL) подвергаются дифференцировки. Рецептор активатор ядерного фактора (NF-kappaB) лиганд (RANKL), его клеточный рецептор, рецептор активатора NF-kappaB (RANK), и связывающая зона рецептора остеопротегерина - OPG образуют определенную систему цитокиновой регуляции процессов костеобразования [15]. Hofbauer L.C., Heufelder A.E., показали, что RANKL синтезируемый линией остеобластов и активированными Т-лимфоцитами является значимым медиатором для формирования остеокластов, их слияния, активации и выживания, способствующие резорбции кости и потере костной массы. RANKL активирует специфический рецептор - RANK, расположенный на остеокластах и дендритных клетках [12,22]. Сигнальный каскад RANK/RANKL включает в себя стимуляцию с-Jun, NF-kappaB и серин / треонин киназный PKB/ Akt путь [14,20]. Эффекты RANKL противодействует OPG, который действует в качестве нейтрализующего растворимого рецептора. Активность и выработка RANKL и OPG регулируются различными гормонами (глюкокортикоиды, витамин D, эстрогены), цитокинами (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины 1, 4, 6, 11, и 17), и мезенхимальными транскрипционными факторами (такими как, как cbfa-1, пероксисомный активирующий пролиферацию рецептор гамма). Нарушения в работе системы RANKL / OPG как правило вовлечены в патогенез остеопороза, ревматоидного артрита, болезни Педжета, периодонтита, доброкачественных и злокачественных новообразований костной ткани, метастазов в кости, и гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях. RANKL и OPG также являются важными регуляторами формирования сосудов и сосудистой патологии, что указывает на важную роль этой системы в процессах внескелетного метаболизма кальция [18].

Созревание предшественников остеокластов и активации зрелых остеокластов стимулируется несколькими факторами: активированные Т-лимфоциты (Т-клетки) вырабатывают вещества, которые стимулируют созревание остеокластов, таких как лиганд активатора рецептора NFκB (RANKL), фактор некроза опухоли (TNF) и других интерлейкинов (IL) [19]. Процесс перестройки костной ткани начинается с активации гемопоэтической стволовой клетки, которая в результате сложных взаимодействий с клетками остеобластического ряда становится остеокластом. Остеобласты продуцируют RANKL, лиганд для рецептора активатора NF-κB на гемопоэтических клетках, который активирует дифференцирование остеокластов и поддерживает их функцию. Остеобласты также продуцируют OPG, который блокирует RANKL/RANK взаимодействие. Костные клетки экспрессируют мембран-связанную форму RANKL и, таким образом, должен произойти физический контакт с предшественником остеокласта для активации RANK. RANKL могут продуцировать активированные Т-лимфоциты [21]. OPG вырабатывают не только остеобласты, но также эндотелиальные клетки, клетки гладкомышечной мускулатуры сосудов, экспрессия RANK обнаружена, помимо поверхности остеокластов, на дендритных клетках.

Роль иммунной системы в регуляции метаболизма костной ткани

Активированные Т-лимфоциты производят IL-1 и другие прорезорбтивные цитокины, включая IL-6, IL-11, Ил-15 и ИЛ-17, каждый из которых может стимулировать выработку RANKL [17]. Т-лимфоциты, которые производят IL-17, известные как Th17 клетки, вырабатывают TNF-α, IL-6 и MCSF [5]. Распространение и выживания клеток Th17 регулируется ИЛ-23. Важность Ил-17 и Ил-23 весьма высока при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях. Таким образом, клетки Th17 выполняют функции иммуномодуляторов деятельности остеокластов. TNF-альфа повышает остеокластогенный потенциал клеток-предшественников остеокластов через индукцию экспрессии парных Ig-подобных рецепторов (PIR-A), ко-стимулятора активатора рецептора NF-КB. При этом Т-лимфоциты (Т-клеток) активируют формированию остеокластов непосредственно через выработку IL-7 и RANKL и других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, IL-6, IL-17), которые в свою очередь способствуют выработке остеобластами и фибробластами белка RANKL, что также стимулирует образование остеокластов [18,19,21]. Стимуляция остеокластов является результатом сочетанного дефицита гамма субъединицы Fc рецепторов и DNAX активации белка 12 (DAP12). В дополнение к активатору рецептора NF-кB (RANK), рецептор для RANK лиганд (RANKL), Ig-подобных рецепторов, FcR гамма и DAP12 были признаны в качестве основных рецепторов остеокластогенеза. Ig-подобные рецепторы были широко изучены в естественных киллерах и миелоидных клетках, а также в В-клетках [8,10]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов приводит к активации перехода моноцитов в остеокласты опосредованно через активацию различных механизмов дифференцировки. Известно, что TNF вырабатывается преимущественно активированными макрофагами и T- клетками в ответ на инфекционную или иную антигенную инвазию, при этом TNF, посредством рецептора TNFR1 активирует факторы транскрипции NF-kB и AP-1 соответствующих иммуномодуляторных и антивоспалительных генов, а также индуцирует апоптоз в отдельных типах клеток [19].

Роль процессов апоптоза в патогенезе остеопороза

Важнейшим проявлением функции апоптоза после окончания развития человека и других млекопитающих является его участие в процессе физиологической регенерации (обновления) клеток разных тканей и органов и поддержании клеточного гомеостаза. Регенерации в разной степени выраженности на протяжении всей жизни подвержены практически все клетки нашего организма. Костная ткань на протяжении жизни человека подвергается ремоделированию, процессы резорбции и построения костной ткани в физиологических условиях сбалансированы. Преобладание процессов резорбции приводит к развитию остеопороза, а преобладание процессов синтеза к остеопетрозу.

Апоптоз может быть вызван либо активацией явлений, нацеленных на митохондрии или эндоплазматическую сеть, либо активацией "рецепторов смерти" поверхности клеток, например, в суперсемействе факторов некроза опухоли . В постнатальном и взрослом этапах развития скелета, апоптоз является неотъемлемой частью физиологического костного обмена, восстановления и регенерации. Баланс пролиферации, дифференциации и апоптоза остеобластов определяет размер популяции остеобластов в любой момент времени. При анализе факторов, регулирующих апоптоз в постнатальном скелете, обсуждается роль цитокинов, факторов роста, члены пути TNF, и внеклеточного матрикса. Наконец, парадоксальное влияние паратгормона на апоптоз остеобластов в естественных условиях рассматривается в перспективе последней гипотезы, что это может быть одним из ключевых механизмов объяснения анаболического эффекта гормона [13]. По данным Bodine PV и соавт.определённую роль в апоптозе остеокластов играют белки семейства факторов роста Wnts, осуществляющие такие важные биологические процессы, как эмбриогенез, морфогенез и органогенез[6]. Лиганды Wnt представляют собой группу из 19 секретируемых гликопротеинов, которые активируют свои рецепторы на клеточной поверхности, и вызывают специфические внутриклеточные сигнальные каскады, контролирующие экспрессию генов. Сигнальный путь Wnt, можно разделить на канонический и неканонический пути. Канонический путь опосредует передачу сигнала через стабилизации β катенином, в то время как неканонические пути работает независимо от β катенина. Wnts связываются с комплексом мембранных рецепторов включающим рецептор сопряженный с G-белком FZD-рецептор и рецептор липопротеинов низкой плотности – LRP. Формирование этого лиганд-рецепторного комплекса инициирует ряд сигнальных каскадов, которые включают канонический/бета-катенин путь, а также несколько неканонических путей. Как сообщается в последние годы, каноническая Wnt сигнализация играет существенную роль в контроле за формированием костей. Клинические исследования показали, что мутации в LRP-5 связаны со снижением минеральной плотности кости и переломами. Исследования компонентов Wnt- пути в нокаутных и трансгенных моделях на мышах показали, что каноническая Wnt - сигнализация модулирует большинство аспектов физиологии остеобластов, в том числе пролиферацию, дифференциацию, функционирование и апоптоз [6,14,16]. Трансгенные мыши, экспрессирующие мутации избыточной функции LRP-5 в кости, или мыши, лишенные Wnt антагониста, выделяемого frizzled-связанным белком-1, характеризуются повышенной минеральной полотностью костной ткани и подавлением апоптоза остеобластов [22]. Кроме того, доклинические исследования фармакологических препаратов, которые препятствуют гликоген синтазы киназы-3β, подтверждают значение канонического Wnt пути в модуляции формирования костей и апоптоза остеобластов [7].

Ряд авторов уделяют большое внимание накоплению микроповреждений в кости, которое, по их мнению, приводит к снижению прочности скелета [3,14]. У здорового человека кости адаптируется к преобладающим механическим потребностям организма и также способны самовосстанавливаться, выявлять, удалять и заменять поврежденные или механически недостаточные объемы кости [2]. При болезни и в пожилом возрасте эти характеристики снижаются. Для того, чтобы осуществлять оба процесса функциональной адаптации и восстановления кости резорбируемые и формирующиеся клетки должны быть очень точно ориентированы на области физиологической потребности [4]. Механизм, посредством которого клетки точно ориентированы на области, нуждающиеся в восстановлении, клинически значим и мало изучен. Предполагается, что остеоциты играют роль в зондировании повреждения и сигнализации о необходимости его удаления, в основном из-за их обильного содержания по всему минерализованному костному матриксу [11]. Тем не менее, до недавнего времени было мало доказательств того, что функция остеоцитов изменяется в непосредственной близости от микроповреждений. Возможно, что целевое удаление костной ткани, содержащей микротрещины, может быть связано с сигналами, получаемыми от апоптозной смерти остеоцитов [8].

Выводы

В настоящем обзоре проанализированы основные патогенетические пути формирования остеопоретической патологии, позволяющие с новой точки зрения подойти к вопросу диагностики и лечения остеопроза. Выработка цитокинов, активирующих остеокластогенез в костной ткани и костном мозге, активируется при патологических переломах на фоне остеопороза, запуская порочный круг потери костной массы. Полученные данные позволят использовать в арсенале прогностических методов диагностики современные подходы, основанные на технологии прижизненной визуализации, которые позволит оценить процессы апоптоза и выявить напряжённость процессов разрушения костной ткани.


Библиографическая ссылка

Рожнова О.М., Фаламеева О.В., Садовой М.А., Рожнова О.М. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 9-4. – С. 666-669;
URL: http://www.applied-research.ru/ru/article/view?id=7569 (дата обращения: 25.02.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074