Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СИМВАСТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ НАЛИЧИИ ПОЛИМОРФИЗМА С.521T>C ГЕНА SLCO1B1

Покровский А.А. 1 Покровский А.А. 2 Котловский М.Ю. 1 Оседко А.В. 1 Оседко О.Я. 1 Котловская О.С. 1 Якименко А.В. 1 Курдояк Е.В. 1 Титова Н.М. 2 Котловский Ю.В. 1 Дыгай А.М. 3
1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ
2 ФГАОУ ВПО «Сибирский федеральный университет»
3 ФГБУН «Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга»
Генетические полиморфизмы SLCO1B1 способны влиять на функциональность транспортера OATP1B1, который участвует в захвате симвастатина гепатоцитами. Некоторые авторы указывают, что необходимо учитывать многие факторы при генотипировании этого варианта: расовую принадлежность, тип статинов, дозировку, пол, индекс массы тела, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания. Цель исследования – установить влияние пола на эффективность снижения симвастатином некоторых фракций липидов сыворотки крови у пациентов с ИБС при наличии полиморфизма с.521T>C гена SLCO1B1. Основная группа состояла из 74 пациентов, у которых оценивался уровень липидов до и после лечения. Для идентификации одноточечного нуклеотидного полиморфизма использовали времяпролетный MALDI-TOF масс-спектрометр. Было обнаружено статистически достоверное влияние пола на эффективность лечения. Эффективность снижения общего холестерина у женщин с генотипами ТС и СС была выше на 68,7 %, по сравнению с мужчинами.
SLCO1B1
полиморфизм
симвастатин
1. Морозова Т.Е. Дурнецова О.С., Вартанова О.А., Андреев С.С. Рациональный выбор дифференцированной антиангинальной (антиишемической) терапии при стабильной ишемической болезни сердца // Лечащий врач. – 2015. – №7. – С.7-11.
2. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Раnel III) // JAMA. – 2001, Vol. 285. – P. 2486–2497.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high–risk individuals: a randomised placebocontrolled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7–22.
4. Hubacek J., Dlouha D., Adámkova V., Lanska V., Ceska R., Vrablik M. Possible gene gender interaction between the SLCO1B1 polymorphism and statin treatment efficacy // Neuro. Endocrinol. Lett. – 2012. – Vol. 33, №2. – P. 22-25.
5. Lamon-Fava S., Ordovas J.M., Schaefer E.J. Estrogen increases apolipoprotein (apo) A-I secretion in hep G2 cells by modulating transcription of the apo A-I gene promoter // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999. – Vol. 19, № 12. – P. 2960–2965.
6. Niemi M, Kivistö KT, Hofmann U, Schwab M, Eichelbaum M, Fromm MF. Fexofenadine pharmacokinetics are associated with a polymorphism of the SLCO1B1 gene (encoding OATP1B1) // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2005. Vol. 59. – P. 602-604.
7. Persson L., Henriksson P., Westerlund E., Hovatta O., Angelin B., Rudling M. Endogenous estrogens lower plasma PCSK9 and LDL cholesterol but not Lp (a) or bile acid synthesis in women // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2012. – Vol. 32, №3. – P. 810–814.
8. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update. Fundam. Clin. Pharmacol. – 2005. Vol. 19. – P. 117-25.
9. Stewart A. SLCO1B1 Polymorphisms and Statin-Induced Myopathy // PloS. Curr. – 2013. – Vol. 5.
10. Tirona RG, Leake BF, Merino G, Kim RB. Polymorphisms in OATP-C: identification of multiple allelic variants associated with altered transport activity among European- and African-Americans. // J. Biol. Chem. 2001. – Vol. 276. – P. 35669-35675.

Актуальность проблемы сердечно-сосудистых заболеваний неоспорима: в 2013 году от болезней системы кровообращения умерло более 1 миллиона жителей нашей страны, что составило 53,52 % смертей от всех причин. Одним из важнейших звеньев сердечно-сосудистого континуума в настоящий момент остается ишемическая болезнь сердца (ИБС), главным этиологическим фактором развития которой является атеросклероз коронарных артерий [1]. Атеросклероз развивается последовательно, волнообразно и неуклонно. В результате в стенке артерии формируется атеросклеротическая бляшка – очаг липидных отложений, состоящий главным образом из холестерина. Ключевым ферментом в биосинтезе холестерина является 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзим А редуктаза, ингибирование которого осуществляется группой гиполипидемических препаратов – статинов. Блокируя синтез эндогенного холестерола, статины стимулируют удаление холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) из циркулирующей крови, а также способствуют снижению уровня триглицеридов (ТГ) и повышению фракции холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). За последнее десятилетие были получены убедительные доказательства эффективности статинов для снижения смертности и риска развития сердечно–сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом [2].

В 2004 г. в России был зарегистрирован препарат – дженерик «СимваГЕКСАЛ®», содержащий действующее вещество симвастатин, выпускаемый германской фармацевтической компанией «Hexal». Симвастатин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов данного класса, эффективность и безопасность которого доказана в обширных многоцентровых клинических исследованиях [3]. После приема внутрь он хорошо абсорбируется (до 60-85 %) и в дальнейшем подвергается биотрансформации в печени, превращаясь из неактивного лактона в свою активную форму – β-гидроксикислоту и другие метаболиты, некоторые из которых являются активными [8].

Белок-переносчик OATP1B1, который кодируется геном SLCO1B1, участвует в захвате симвастатина гепатоцитами. Генетические полиморфизмы SLCO1B1 способны влиять на функциональность транспортера, что может приводить к изменению его активности.

Полиморфизм с.521T>C является одним из самых изучаемых в гене SLCO1B1, поскольку он связан со сниженным поглощением большого количества субстратов OATP1B1 in vitro и in vivo, а его распространенность в европейской популяции довольно велика и составляет по некоторым оценкам от 6 до 27 % [6, 10]. Stewart в статье 2013 года пишет о неоднозначности различных исследований в области изучения влияния полиморфизма с.521T>C. Он указывает на необходимость учета многих факторов при генотипировании, наиболее важными из которых считает расовую принадлежность, тип статинов, дозировку, пол, индекс массы тела, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания [9].

Цель исследования – установить влияние пола на эффективность снижения симвастатином некоторых фракций липидов сыворотки крови у пациентов с ИБС при наличии полиморфизма с.521T>C гена SLCO1B1.

Материалы и методы исследования

Для исследования влияния полиморфизма 74 пациента были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия С-аллеля в гене SLCO1B1. С-аллель встречается в двух генотипах: СС и ТС, число пациентов с этими генотипами в нашем исследовании составило 22, среди которых было 14 мужчин и 8 женщин. Средний возраст мужчин этой группы составлял 60,8±10,6 лет, женщин – 64,7±9,7. Носителями ТТ генотипа было 52 человека, среди которых 31 мужчина и 21 женщина. Средний возраст мужчин составлял 60,26±8,9 лет, женщин – 64,4±11 лет. Критериями включения для пациентов являлись: возраст – от 40 лет, пол – мужчины и женщины, подтвержденный диагноз ИБС (стенокардия напряжения 1-2 функционального класса), наличие дислипидемии (IIa, IIв, III, IV типов), неэффективность гиполипидемической диеты. Критериями исключения пациентов из исследования являлись: стенокардия напряжения 3-4 функционального класса; инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия, тромбоэмболия легочной артерии менее чем за 6 месяцев до обследования, острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелые нарушения функции печени и почек, острые и хронические заболевания в стадии обострения, гипотиреоидизм, порфирия, миопатия, фракция выброса > 60 %, повышенная активность ферментов аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы более 3 верхних пределов норм и злоупотребление алкоголем. Пациентам назначался симвастатин («СимваГЕКСАЛ®», Германия) в дозировке 40 мг/сутки. За день до начала приема симвастатина оценивался уровень ОХ, ТГ, ХС ЛПНП. Повторная оценка указанных показателей проводилась через 1 месяц после приема препарата.

Эффективность снижения уровня ОХ, ХС ЛПНП и ТГ определяли путем вычисления разницы между значением этих показателей до и после лечения соответствующим препаратом. Средний уровень ОХ у мужчин и женщин с генотипом ТТ до лечения составлял 5,2 ммоль/л и 5,6 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,1 ммоль/л и 3,6 ммоль/л, ТГ – 1,39 ммоль/л и 1,5 ммоль/л соответственно, а у мужчин и женщин с генотипами ТС и СС – 5 ммоль/л и 5,2 ммоль/л для показателя ОХ, 3 ммоль/л и 3,3 ммоль/л для показателя ХС ЛПНП, 1,22 ммоль/л и 2 ммоль/л для показателя ТГ.

Для генетического анализа использовался образец ДНК, выделенный из венозной крови пациента при помощи стандартного фенол-хлороформного метода. Для проведения последующих этапов молекулярно-генетических исследований использовался специальный набор для идентификации однонуклеотидных полиморфизмов (ООО НПФ «ЛИТЕХ»). Согласно инструкции последовательно проводили реакции амплификации, дефосфорилирования и минисеквенирования для дальнейшей идентификации полиморфизмов на времяпролетном MALDI-TOF масс-спектрометре.

В соответствии с Хельсинской декларацией, для проведения исследования было получено разрешение локального этического комитета при ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также добровольное информированное согласие пациентов на участие в исследовании.

Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна-Уитни. Описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Ме) и интерквартального размаха в виде 25 и 75 процентилей (Q1 и Q3). Соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга оценивали по критерию хи-квадрат с помощью онлайн калькулятора (http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtml). Частоты генотипов при χ2 <3.84 соответствуют равновесию Харди-Вайнберга.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследуемой группе пациентов наблюдаемые частоты генотипов соответствовали ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга. Частота мутантного С-аллеля составила 17 % (табл. 1).

У пациентов с генотипом ТТ не наблюдалось статистически значимых различий в эффективности снижения исследуемых показателей в зависимости от пола (табл. 2).

Таблица 1

Соответствие частот аллелей полиморфизма с.521T>C гена SLCO1B1 равновесию Харди-Вайнберга

Ген

Генотип

Наблюдаемая частота, %

Ожидаемая частота, %

Частота аллеля

χ2

(df=2)

P

SLCO1B1

T

C

TT

70,3

69

0,83

0,17

0,54

0,46

TC

25,7

28

CC

4

3

Примечание. df = 2 – степень свободы для анализа частот генотипов, χ2 – хи-квадрат, P – уровень значимости различий (уровень соответствия равновесию Харди-Вайнберга).

Таблица 2

Эффективность снижения ОХ, ХС ЛПНП и ТГ за 1 месяц лечения симвастатином в дозировке 40 мг/сутки у пациентов с генотипом ТТ в зависимости от пола

Параметр

Пол

P

Мужчины

Женщины

Me (Q1;Q3)

Me (Q1;Q3)

ОХ

1,4 (0,44; 2,06)

1,2 (0,26; 1,84)

0,582

ХС ЛПНП

1,16 (0,35; 1,89)

1,38 (0,26; 1,74)

0,960

ТГ

0,15 (-0,13; 0,54)

0,2 (-0,55; 0,68)

0,844

Примечание. P – уровень значимости различий, ОХ – снижение общего холестерина сыворотки крови в ммоль/л, ХС ЛПНП – снижение холестерина липопротеидов низкой плотности в ммоль/л, ТГ – снижение триглицеридов в ммоль/л, Ме – медиана, Q1 – 25 процентиль, Q3 – 75 процентиль.

После месяца лечения женщины с генотипами ТС и СС имели достоверно более низкий уровень ОХ по сравнению с мужчинами. Эффективность снижения данного показателя была выше на 68,7 % (P=0,020, рис. 1). Та же тенденция сохранялась как для снижения уровня ХС ЛПНП, так и для снижения уровня ТГ, но полученные данные были статистически незначимы (табл. 3). Это свидетельствует о том, что мутантный аллель С у женщин практически не оказывает влияния на эффективность терапии симвастатином, в отличие от мужчин.

pok1.tif

Рис. 1. Эффективность снижения общего холестерина в ммоль/л при лечении симвастатином в дозировке 40 мг/сутки у пациентов с ИБС и генотипами ТС и СС в зависимости от пола (P=0,020)

Таблица 3

Эффективность снижения ОХ, ХС ЛПНП и ТГ за 1 месяц лечения симвастатином в дозировке 40 мг/сутки у пациентов с генотипами ТС и СС в зависимости от пола

Параметр

Пол

P

Мужчины

Женщины

Me (Q1;Q3)

Me (Q1;Q3)

ОХ

0,56 (-0,47; 1,64)

1,79 (0,8; 2,04)

0,020*

ХС ЛПНП

0,42 (-0,66;1,43)

1,75 (0,68; 1,85)

0,056

ТГ

0,25 (-0.25; 0,32)

0,49 (0,01; 0,76)

0,260

Примечание. P – уровень значимости различий (* – P<0,05), ОХ – снижение общего холестерина сыворотки крови в ммоль/л, ХС ЛПНП – снижение холестерина липопротеидов низкой плотности в ммоль/л, ТГ – снижение триглицеридов в ммоль/л, Ме – медиана, Q1 – 25 процентиль, Q3 – 75 процентиль.

Исследования, проведенные нашими чешскими коллегами, также показали, что мужчины с генотипом CC демонстрировали низкое уменьшение общего холестерина в отличие от женщин, у которых тот же генотип был связан с самым высоким снижением [4].

Механизм или возможно компенсаторная реакция, в результате действия которой мутантный аллель гена SLCO1B1 не подавляет снижение уровня общего холестерина у женщин при приеме симвастатина, неизвестен. Lamon-Fava с соавторами отмечают, что экспрессия некоторых аполипоротеинов регулируется половыми гормонами, в частности эстрадиолом [5]. Недавнее исследование показало, что высокие уровни эстрадиола ассоциированы со снижением активности ГМГ-КоА – редуктазы и ростом рецепторов к ЛПНП, а снижение концентрации гормона соответственно сопровождается повышением уровней ОХ, ХС ЛПНП, а также снижением ХС ЛПВП [7].

Также стоит отметить, что регуляция половыми гормонами может интерферировать с сигнальными путями, приводя к различной реакции на уровне экспрессии генов у мужчин и женщин.

Заключение

В нашем исследовании, которое посвящено влиянию полиморфизма с.521T>C на эффективность снижения некоторых липидных фракций при приеме симвастатина с суточной дозой 40 мг у пациентов с ишемической болезнью сердца, установлены возможные гендерные различия. У женщин с генотипами ТС и СС эффективность снижения ОХ была намного выше, чем у мужчин с теми же вариантами. Таким образом, полученные данные говорят о том, что для мужчин наличие С-аллеля в гене SLCO1B1 является более значимым критерием, чем для женщин, в отношении эффективности лечения статинами.


Библиографическая ссылка

Покровский А.А., Покровский А.А., Котловский М.Ю., Оседко А.В., Оседко О.Я., Котловская О.С., Якименко А.В., Курдояк Е.В., Титова Н.М., Котловский Ю.В., Дыгай А.М. ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СИМВАСТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ НАЛИЧИИ ПОЛИМОРФИЗМА С.521T>C ГЕНА SLCO1B1 // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 11-5. – С. 668-671;
URL: http://www.applied-research.ru/ru/article/view?id=7859 (дата обращения: 07.03.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074