Научный журнал
Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований

ISSN 1996-3955
ИФ РИНЦ = 0,580

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ С П-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТОЙ

Брель А.К. 1 Жогло Е.Н. 1
1 ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»
Осуществлен синтез N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойных кислот взаимодействием хлорангидридов гидроксибензойных кислот с 4-аминобензойной кислотой. В целях повышения растворимости и увеличения физиологического действия, полученные соединения были переведены в литиевые и калиевые соли, проявляющие высокую фармакологическую активность: литиевые соли оказывают психотропный эффект; калиевые соли нормализуют сердечный ритм. Соли полученных N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойных кислот обладают крайне низкой токсичностью.
гидроксибензойные кислоты
4-аминобензойная кислота
N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойные кислоты
литиевые и калиевые соли
1. Брель А.К. Синтез и психотропная активность некоторых солей салицилморфолида / А.К. Брель, С.В. Лисина, Ю.Н. Саломатина, Д.Г. Ковалев // Химико-фармацевтический журнал. – 2013. – Т. 47, № 10. – С. 16–18.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей в 2 т. Т. 1–2 / М.Д. Машковский. – М.: Новая волна, 2002.
3. Пат. US 7294740, C07C 51/16; C07D 215/44; C07C 205/00; C07C 231/12; C07C 233/54; C07D 215/54; C07D 215/56. Process for the synthesis of N-acyl-2-amino-4-alkoxy-5-nitrobenzoic acids / Duncan S.M. [et al.]; Wyeth. Madison. – 2007.
4. Пат. US 6407285, C07C 65/03. Intermediates for making HIV-protease inhibitors and methods for method for making HIV-protease inhibitors / Deason M.E., Whitten K.R.; Agouron Pharmaceuticals Inc., La Jolla, CA. – 2002.
5. Пат. US 5153353, A61K 31/19; A61K 31/235; A61P 3/06; C07C 51/353; C07C 65/21; C07C 65/24; C07C 69/92; C07D 317/24; C07D 319/00. p-Оxybenzoic acid derivatives, process for the preparation thereof and use thereof as drug /Friedemann R. [et al.]; Klinge Pharma GmbH,Munich.-1992.
6. Пат. US 8367843, A61K 31/428; C07D 277/62. Phenol derivative / Kobashi S. [et al.]; Fuji Yakuhin Co., Ltd. Japan. – 2013.
7. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств: 18-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. – М.: РЛС-МЕДИА, 2009. – С. 681.

К лекарственным средствам предъявляются следующие требования: высокая активность, быстрота достижения эффекта, отсутствие токсичности, минимум побочных эффектов. Производные гидроксибензойных кислот отвечают поставленным требованиям и являются перспективными для получения высокоактивных лекарственных препаратов с широким диапазоном терапевтического действия и практически отсутствием токсичности. Сами по себе или в сочетании с другими лекарственными средствами они широко используются в целях терапии или профилактики различных заболеваний.

Салициловая кислота обладает противовоспалительным и нейротропным действием, ацетилсалициловая кислота относится к нестероидным противовоспалительным средствам.

Амид салициловой кислоты применяют как болеутоляющее и жаропонижающее средство; оксафенамид усиливает выделение желчи, оказывает спазмолитическое действие; тиаприд проявляет антидофаминергическую активность, является обезболивающим и противовоспалительным средством [2], салицилморфолид обладает противовоспалительной активностью [1].

Производные 3-гидроксибензойной кислоты являются активаторами фермента глюкокиназы, в результате уровень глюкозы в крови понижается и в то же время увеличивается захват глюкозы из крови [3]; входят в состав препаратов, ингибирующих ВИЧ-протеазу [4].

Производные 4-гидроксибензойной кислоты проявляют антибактериальную и противоопухолевую активность [5]; соли, сочетающие в своем составе фрагменты п-гидроксибензойной кислоты и гетероциклических соединений, способствуют выведению мочевой кислоты [6]. Проксиметакаин используется в качестве местного анестетика, нифуроксазид проявляет антимикробную активность [7]. Исходя из вышеизложенного, перспективны работы в области синтеза производных гидроксибензойных кислот.

Целью нашей работы был синтез N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойных кислот и получение из них растворимых в воде литиевых и калиевых солей, физиологически более доступных.

Исходные хлорангидриды гидроксибензойных кислот получены взаимодействием гидроксибензойных кислот (1-5) и их производных с избытком оксалилхлорида в присутствии апротонного растворителя ДМФА [1]. Процесс проводили при 50 °C и постоянном перемешивании реакционной смеси.

br1.wmf

(1-5) (6-10)

R1 = -OH, R2 = R3 = H (6)

R1 = R3 = H, R2 = -OH (7)

R1 = R2 = H, R3 = -OH (8)

R1 = R2 = H, R3 = -OC(O)CH3 (9)

R1 = -OC(O)CH3, R2 = R3 = H (10)

Галогенангидриды (6-10) без непосредственного выделения из реакционной смеси были использованы в синтезе N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойных кислот (11-15), полученных по реакции Шоттен-Баумана. Выход N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойных кислот составил 30-76 %.

br2.wmf

(6-10) (11-15)

R1 = -OH, R2 = R3 = R5 = H, R4 = -COOH (11)

R1 = R3 = R5 = H, R2 = -OH, R4 = -COOH (12)

R1 = R2 = R5 = H, R3 = -OH, R4 = -COOH (13)

R1 = R2 = R5 = H, R3 = -OC(O)CH3, R4 = -COOH (14)

R1 = -OC(O)CH3, R2 = R3 = R4 = H, R5 = -C(O)OC2H5 (15)

В целях повышения растворимости и увеличения физиологического действия, полученные соединения были переведены в литиевые и калиевые соли, проявляющие высокую фармакологическую активность: литиевые соли оказывают психотропный эффект; калиевые соли нормализуют сердечный ритм. Соли N-(гидроксибензоил)-4-аминобензойных кислот обладают крайне низкой токсичностью.

В таблице приведены физические константы полученных соединений.

Физические константы полученных соединений

Название соединения

Бруто-

формула

Выход, %

Температура плавления, °С

Rf

(система)

N-(4-гидрокси-бензоил)-4-амино-
бензойная кислота

C14H11O4N

65,3

208-210

0,52

(этанол – гексан 2:1)

N-(3-гидрокси-бензоил)-4-амино-
бензойная кислота

C14H11O4N

55,7

278-280

0,60

(этанол)

N-(2-гидрокси-бензоил)-4-амино-
бензойная кислота

C14H11O4N

76

157-159

0,65

(этанол)

N-(2-ацетокси-бензоил)-4-амино-
бензойная кислота

C16H13O5N

50

184-185

0,75

(этанол – гексан 2:1)

этиловый эфир N-(4-ацетокси-бензоил)-2-аминобензойной кислоты

C18H17O5N

30

280-282

0,67

(этанол – гексан 2:1)

Синтез N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Смесь 13,8г (0,1моль) 4-гидроксибензойной кислоты, 17,15мл (0,2моль) оксалилхлорида в присутствии каталитических количеств ДМФА нагревают при температуре 50 °C до растворения 4-гидроксибензойной кислоты, что приводит к получению хлорангидрида 4-гидроксибензойной кислоты, который не выделяют, а используют непосредственно. К смеси 15,08 г (0,11 моль) 4-аминобензойной кислоты, 16,0 г (0,4 моль) NaOH в 50 мл воды приливают по каплям при 5 °C и постоянном перемешивании приготовленную выше смесь хлорангидрида 4-гидроксибензойной кислоты. Процесс протекает в течение 2-х часов. К охлажденному во льду раствору приливают концентрированную HCl до pH 5-6. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до отрицательной реакции на хлориды и сушат. Выход – 16,78 г (65,3 %). Т. пл. = 208-210 °С. Соединение перекристаллизовывают из спирта. ТСХ в системе этанол – гексан 2:1 (Rf = 0,52). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300 МГц), δ, м. д.: 6.94 д (2H, Ph), 7.69 д (2H, Ph), 7.72 д (2H, Ph), 8.22 д (2H, Ph), 8.36 с (1H, NH), 10.22 с (1H, OH), 11.42 с (1H, COOH).

Синтез N-(3-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Получена аналогично N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 14,31 г (55,7 %). Т. пл. = 278-280 °С. Соединение перекристаллизовывают из спирта. ТСХ в системе этанол (Rf = 0,60). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300 МГц), δ, м. д.: 6.69 д (1H, Ph), 7.30 т (1H, Ph), 7.42 с (1H, Ph), 7.44 с (1H, Ph), 7.69 д (2H, Ph), 8.22 д (2H, Ph), 8.39 с (1H, NH), 10.41 с (1H, OH), 11.44 с (1H, COOH).

Синтез N-(2-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Получена аналогично N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 19,53 г (76,0 %).
Т. пл. = 157-159 °С. Соединение перекристаллизовывают из спирта. ТСХ в системе этанол (Rf = 0,65). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300 МГц), δ, м. д.: 6.94 д (1H, Ph), 7.03 т (1H, Ph), 7.34 т (1H, Ph), 7.68 с (1H, Ph), 7.69 д (2H, Ph), 8.22 д (2H, Ph), 9.75 с (1H, NH), 10.56 с (1H, OH), 11.54 с (1H, COOH).

Синтез N-(2-ацетоксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Получена аналогично N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 14,95 г (50,0 %). Т. пл. = 184-185 °С. Соединение перекристаллизовывают из спирта. ТСХ в системе этанол – гексан 2:1 (Rf = 0,75). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300 МГц), δ, м. д.: 2.25 с (3H, CH3), 7.17 д (1H, Ph), 7.38 т (1H, Ph), 7.48 т (1H, Ph), 7.71 д (2H, Ph), 7.84 д (1H, Ph), 8.22 д (2H, Ph), 9.65 с (1H, NH), 11.52 с (1H, COOH).

Синтез этилового эфира N-(4-ацетоксибензоил)-2-аминобензойной кислоты. Получен аналогично N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 10,53 г (30,0 %). Т. пл. = 280-282оС. Соединение перекристаллизовывают из спирта. ТСХ в системе этанол – гексан 2:1 (Rf = 0,67). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300 МГц), δ, м. д.: 1.37 т (3H, CH3), 2.26 с (3H, CH3), 4.31 к (2H, CH2), 7.22 д (2H, Ph), 7.27 т (1H, Ph), 7.46 д (1H, Ph), 7.57 т (1H, Ph), 7.86 д (2H, Ph), 8.03 д (1H, Ph), 9.65 с (1H, NH).

Синтез дилитиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты.

В 150 мл C6H6 с защитой от влаги и углекислого газа кипятят около часа 1,2 г (0,05 моль) LiOH, добавляют еще 150 мл C6H6, 6,39 г (0,025 моль) N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты и кипятят в течение 2-х часов до образования в насадке Дина-Старка 0,9 мл (0,05моль) воды. Избыток бензола отгоняют под вакуумом. Продукт отделяют фильтрованием, удаляют остатки растворителя. Выход – 6,21 г (92,3 %). Т. пл. > 330 °С (разл.).

Синтез дилитиевой соли N-(3-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты.

Получена аналогично дилитиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 6,27 г (93,2 %). Т. пл. > > 330 °С (разл.).

Синтез дилитиевой соли N-(2-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты.

Получена аналогично дилитиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 6,10 г (90,5 %). Т. пл. > > 330 °С (разл.).

Синтез монолитиевой соли N-(2-ацетоксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Получена аналогично дилитиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 6,93 г (90,82 %). Т. пл. > > 330 °С (разл.).

Синтез дикалиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты.

1,95 г (0,05 моль) металлического калия растворяют в 7,0мл абсолютного C2H5OH, добавляют 200 мл C6H6, 6,39 г (0,025 моль) N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты, кипятят в течение 2-х часов с защитой от влаги и углекислого газа. Избыток бензола отгоняют под вакуумом. Продукт отделяют фильтрованием, удаляют остатки растворителя. Выход – 7,92 г (95,1 %). Т. пл. > 330 °С (разл.).

Синтез дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты.

Получена аналогично дикалиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 7,84 г (94,2 %). Т. пл. > > 330 °С (разл.).

Синтез дикалиевой соли N-(2-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты.

Получена аналогично дикалиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 7,76 г (93,2 %). Т. пл. > > 330 °С (разл.).

Синтез монокалиевой соли N-(2-ацетоксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Получена аналогично дикалиевой соли N-(4-гидроксибензоил)-4-аминобензойной кислоты. Выход – 7,62 г (90,4 %). Т. пл. > > 330 °С (разл.).

Спектры ЯМР 1Н (ДМСО-d6) регистрировали на спектрометре Bruker DRX500, внутренний стандарт – ГМДС.

Температуры плавления определяли капиллярным методом на приборе Stuart SMP-30 при скорости нагрева 10 град/мин.


Библиографическая ссылка

Брель А.К., Жогло Е.Н. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ С П-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТОЙ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 8-3. – С. 370-373;
URL: https://www.applied-research.ru/ru/article/view?id=10036 (дата обращения: 06.05.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074