Злоупотребление алкоголем закономерно приводит к нарушениям структуры и функции всех без исключения органов и тканей. Особо печальным моментом является употребление алкоголя беременными женщинами. По данным американских исследователей [1], распространенность употребления алкоголя женщинами детородного возраста составляла 54,6 % в США в 2001 году. Более того в США ежегодно наблюдается порядка 4 миллионов беременных женщин, из них 40 % принимали алкоголь во время беременности и порядка 3–5 % злоупотребляли им на протяжении всей беременности [1]. Результатом употребления алкоголя во время беременности является развитие так называемого алкогольного синдрома плода, частота развития которого варьирует от 3 до 7 на 1000 живорожденных [2]. В этой связи актуальной проблемой считается выяснение особенностей воздействия алкоголя на плаценту как орган, регулирующий рост и развитие плода.
Цель работы: анализ данных литературы об особенностях алкогольного повреждения плаценты.
В основе токсического действия алкоголя на ткани плода лежат особенности его фармакокинетики и метаболизма в плаценте. Согласно данным R. Waltman и E.S. Iniquez [3], уже через 1 минуту после появления алкоголя в крови беременной его можно обнаружить и у плода. Несмотря на то, что увеличение концентрации алкоголя в крови плода происходит медленнее по сравнению с кровью беременной, в итоге они становятся практически одинаковыми [4]. Вместе с тем в момент родов концентрация алкоголя в крови у новорожденных может даже превышать таковую у родильниц [4].
При изучении процессов выведения алкоголя из организма было установлено, что средние значения скорости элиминации алкоголя из крови женщины составляют 0,010 г на дл в час, а из крови новорожденного – 0,0083 г на дл в час [5]. В результате сравнительного анализа скорости элиминации алкоголя в паре мать – новорожденный последние характеризовались в 2 раза большей вариацией значений скорости элиминации алкоголя из крови по сравнению с родильницами [5].
Метаболизм этанола в тканях плаценты, плода и новорожденного осуществляется посредством одних и тех же ферментов. В целом его метаболизм происходит окислительными и неокислительными путями. Окислительный путь является основным способом метаболизма этанола в печени и осуществляется при помощи трех ферментных систем: алкогольдегидрогеназы, цитохром P4502E1 и каталазы.
Под действием алкогольдегидрогеназы в печени обычного человека метаболизируется порядка 90–95 % алкоголя (этанола). Немаловажно, что у матерей, родиших детей с признаками алкогольного синдрома, были более высокие концентрации алкоголя в крови и более выраженный полиморфизм алкогольдегидрогеназы. При этом их масса тела была меньше, а масса новорожденного, наоборот, больше показателей контрольной группы. По мнению S. Gemma c соавт. [6] полиморфизм генов алкогольдегидрогеназы может играть важную роль в развитии алкогольного синдрома плода, в частности наличие аллели АДГ2*2 в организме матери или плода способствует протективному действию. Оставшиеся 5–10 % алкоголя катализируются в печени при помощи системы цитохрома P4502E1 (CYP2E1). Активация последней (от 4 до 10 раз) в печени отмечается при употреблении больших количеств алкоголя или при длительном его приеме. В плаценте также происходит активация изоформы CYP2E1 под действием алкоголя, при этом CYP2E1 обладает более высокой аффинностью к этанолу по сравнению с плацентарной алкогольдегидрогеназой. Именно поэтому плацентарная форма цитохрома CYP2E1 рассматривается в качестве основного фермента, метаболизирующего пренатально поступивший алкоголь [6]. Третьему окислительному ферменту – каталазе принадлежит минимальная роль в метаболизме этанола in vivo.
Неокислительный путь метаболизма этанола связан с образованием этиловых эфиров жирных кислот, он также играет незначительную роль в элиминации алкоголя по сравнению с окислительными путями.
Наряду с метаболизмом небольшое количество алкоголя выводится через кожу (порядка 0,1 %), легкие (от 0,7 % до 8 % в зависимости от его концентрации в организме) и почки (от 0,3 % до 10 %) [6, 7].
У беременных прохождение алкоголя через плаценту является первым этапом пренатального алкогольного поражения плода. Благодаря своим химическим особенностям молекулы этанола обладают быстрой диффузией через различные биологические мембраны, включая структуры плаценты, и распространением в жидкие среда организма. Вследствие этого через 1 час концентрация алкоголя в крови плода приближается и через 2 часа соответствует таковому уровню у беременной [4].
Хорошо известно, что плацента участвует в различных видах метаболизма, однако алкоголь практически не окисляется и поэтому концентрация его почти не уменьшается при прохождении через плаценту. W. Jelski и M. Szmitkowski [8] установлено, что в ткани плаценты человека присутствует только одна изоформа алкогольдегидрогеназы, относящаяся к III классу и характеризующаяся более низкими показателями аффинности и уровня метаболизма этанола по сравнению с изоформами других классов. Так, скорость окисления этанола в плаценте составляет 45,6 нмоль в 1 час в 1 грамме ткани, в печени же она достигает 178 ммоль в 1 час в 1 грамме, что в 3900 раз больше [9]. Наряду с этим в клетках плаценты зарегистрирована активность синтазы этиловых эфиров жирных кислот, однако она также лишь в минимальной мере участвует в неокислительном метаболизме алкоголя [10].
Как только алкоголь попадает в системную циркуляцию плода, он начинает метаболизироваться посредством тех же систем, что и во взрослом организме. Основным ферментом, осуществляющим метаболизм этанола у плода, также является алкогольдегидрогеназа печени. Однако обнаруживается она лишь на втором месяце гестации, при этом метаболическая ее активность составляет от 5 % до 10 % взрослого человека [11].
Изоформа CYP2E1 цитохрома P450 отсутствовала у плодов на сроке 10 недель гестации и определялась на сроках 19, 23 и 24 недели [12]. Концентрация же ее в 2–4 раза меньше по сравнению с показателями печени взрослого человека (0,2–0,4 нмоль на 1 мг против 0,4–0,8 нмоль на 1 мг), а скорость окисления составляет 12–27 % [13]. То есть способность плода метаболизировать этанол настолько мала, что эта функция практически целиком лежит на организме беременной женщины.
В связи с этим алкоголь, попавший в кровоток плода, в неизменном виде выделяется через легкие и с мочой в околоплодную жидкость. Так, по данным [14], в околоплодных водах алкоголь появлялся через 15–45 минут после приема его беременной женщиной в дозе 0,3 г на кг массы тела. Через 3,5 часа после приема алкоголя последний не обнаруживался в крови беременной, но определялся в амниотической жидкости. На основании проведенных исследований авторы рассчитали, что средняя скорость снижения концентрации алкоголя в крови беременной составляла 0,15 ± 0,01 мг на мл в час, а в околоплодной жидкости – 0,08 ± 0,03 мг на мл в час [14].
J. Idanpaan-Heikkila с соавт. [4] установили, что концентрация алкоголя в околоплодной жидкости достигала 50 % от его уровня в крови беременной женщины. В более позднем исследовании [15], основанном на анализе шести беременных женщин на сроке гестации 16–18 недель после перорального приема алкоголя в дозе 300 мг на кг массы тела, было показано, что концентрации алкоголя в крови женщин и амниотической жидкости были одинаковыми. Уровень алкоголя в амниотической жидкости был на 16 % ниже соответствующих показателей крови беременной только в первые 3,5 часа после его приема [15].
Такая своеобразная и длительная циркуляция алкоголя в плаценте и теле плода, несомненно, сказывается на морфофункциональном состоянии элементов последа и тканей плода. Прежде всего, следует отметить, что сосуды пуповины очень чувствительны к воздействию этанола. При изучении изолированных сегментов пуповины B.M. Altura с соавт. из [16] установили, что этанол в дозе 50–85 мг/дл обладает выраженным сосудосуживающим эффектом на сосуды пуповины в течение 60 минут. При этом пуповинные артерии реагировали на более низкие концентрации этанола и характеризовались большей степенью сократимости по сравнению с пуповинной веной. Итогом сосудосуживающего эффекта алкоголя является повышение плодно-плацентарного сосудистого давления и перфузионного давления в плаценте. Так, увеличение дозы этанола с 10 мМ до 70 мМ сопровождалось повышением перфузионного давления с 4 мм рт ст до 10 мм рт ст. Следует добавить, что повышение перфузионного давления в сосудах плаценты способствует нарушению транспорта кислорода и развитию ацидоза плода.
Минимальная концентрация сосудосуживающего эффекта этанола в отношении пуповинных сосудов, по данным R.T. Savoy-Moore с соавт. [17], составляет от 0,01 % до 0,001 %, что соответствует дозе в один «дринк» (drink, 14 г 96 % этилового спирта). В то же время в клинических условиях при проведении допплерографии было показано отсутствие значимого изменения кровотока в сосудах пуповины у беременных после употребления одного «дринка» [18].
Одновременно с сосудосуживающим воздействием этанол приводит к активации эндотелиальной синтазы оксида азота и, соответственно, увеличению продукции оксида азота. Подобные изменения носят явно компенсаторно-приспособительный характер, поскольку эндотелиальная синтаза оксида азота и сам оксид азота участвуют в нормализации острых сосудосуживающих эффектов.
Вместе с тем в модельных системах по перфузии ворсин плаценты человека было показано, что воздействие этанола приводит к увеличению в 2,5–3 раза активности эндотелиальной синтазы оксиды азота в синцитиотрофобласте терминальных ворсин [19]. При этом содержание оксида азота в перфузионном растворе не увеличилось, а, наоборот, понизилось. Выявленное снижение оксида азота связано, по мнению авторов [19], с участием его в нейтрализации кислородных радикалов, образующихся вследствие параллельно развившегося окислительного стресса в ворсинах плаценты. Подобные расстройства взаимодействий между активностью синтазы оксида азота и концентрацией оксида азота могут явиться причиной нарушений внутриплацентарного кровотока и последующего снижения поступления питательных веществ к плоду.
Говоря о нарушениях ангиогенеза в плаценте, необходимо остановиться на исследованиях, проведенных Lecuyer с соавт. [20]. В экспериментах на мышах и при изучении родильниц авторы установили уменьшение размеров и ворсин и проходящих в них капилляров в случаях употребления алкоголя во время беременности. В основе алкоголь-индуцированного снижения степени васкуляризации ворсин лежит, по мнению авторов [20], выявленное ими нарушение баланса между экспрессией плацентарного фактора роста и экспрессией рецепторов R1 и R2 сосудисто-эндотелиального фактора роста в эндотелиоцитах капилляров и синцитиотрофобласте ворсин. Примечательно, что нарушения соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов в структурах плаценты является существенным звеном патогенеза гестационных гипертензивных расстройств, включая преэклампсию [21, 22].
Помимо нарушений ангиогенеза этанол и ацетальдегид в клинически значимых концентрациях оказывают неблагоприятное воздействие и на функции трофобласта. Так, добавление в культуру клеток этанола в дозе 20 μM или ацетальдегида в дозе 40 μМ приводило к снижению уровня пролиферации клеток цитотрофобласта и не влияло на процессы пролиферации стромальных клеток [23]. Одновременно с этим регистрировалось существенное торможение миграции клеток под действием этанола в дозе 20 mM или ацетальдегида в дозах 20 μМ и 40 μМ [23]. В экспериментах на крысах, употреблявших алкоголь, дополнительно было показано дозозависимое уменьшение количества клеток инвазивного трофобласта и снижение степени их адгезии [24]. В плацентах мышей, имевших для питья свободный доступ к 0,5 % раствору этанола, отмечались нарушения строения ворсин, некроз и уменьшение слоя цитотрофобласта, а также разрастание соединительнотканных септ [25].
Закономерно, что вышеуказанные изменения инвазивного трофобласта ведут к уменьшению его инвазии и нарушению процессов трансформации спиральных артерий матки, приводящих в свою очередь в дальнейшем к снижению маточно-плацентарного кровотока. Видимо, поэтому злоупотребление алкоголем во время беременности приводит к снижению массы плаценты. Согласно данным M. Kaminski c соавт. [26], средняя масса плаценты была снижена на 4 % (589 г против 611 г, p < 0,01). В работе S. Andersson с соавт. [27], средняя масса (526 г) плаценты у женщин, употреблявших алкоголь, была ниже на 19 % (127 г) по сравнению с показателями контрольной группы (653 г, p < 0,005). Необходимо также добавить, что средняя масса плаценты в случаях развития алкогольного синдрома плода была на 18 % меньше по сравнению с таковой у женщин, употреблявших алкоголь во время беременности, но в отсутствие алкогольного синдрома плода (621 г против 506 г) [28].
Примечательно, что у беременных, участвовавших в программе лечения от алкоголя, отмечалось снижение массы плаценты и тела новорожденного, а также более частое (12,9 % против 1,3 %) рождение ребенка с массой малой для гестационного срока и наличие патологии в плодных оболочках по сравнению с показателями контрольной группы [29].
В результате сравнительного анализа было показано, что частота выявления материнского хориоамнионита, плодного васкулита и виллита была значимо выше при морфологическом исследовании плацент родильниц, употреблявших алкоголь в дозе 5 и более «дринков» в неделю [30]. У женщин, употреблявших алкоголь во время беременности, чаще наблюдался межворсинковый тромбоз и инфаркт ворсинок. При этом в 23 % наблюдениях алкогольного синдрома плода в плаценте имелись признаки виллита [30].
Весьма перспективным следует считать исследование M.J. Rosenberg с соавт. [31], направленное на исследование генов плаценты крыс, употреблявших алкоголь. При анализе экспрессии 28000 генов было установлено, что экспрессия 304 генов в плаценте крыс, употреблявших алкоголь, была изменена в 2 и более раз по сравнению с показателями контрольной группы. Для 76 % таких генов экспрессия была снижена. Гены с измененной экспрессией были ассоциированы с развитием центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, скелетной и хрящевой ткани, морфогенезом внутренних органов, иммунологических реакций, эндокринной функции. На основании проведенного исследования авторы рекомендуют проведение определения экспрессии генов в ткани плаценты в качестве маркеров употребления алкоголя беременными женщинами и развития алкогольных поражений у плода [31].
Таким образом, проведенный анализ данных литературы убедительно доказывает, что употребление алкоголя во время беременности приводит к нарушениям развития плаценты и плода. В основе токсического действия алкоголя на ткани плода лежат особенности его фармакокинетики и метаболизма в плаценте. Имеющаяся в плаценте единственная изоформа алкогольдегидрогеназы практически не участвует в окислительном метаболизме этанола, вследствие чего он беспрепятственно проникает в кровоток плода. Под действием этанола и ацетальдегида отмечается угнетение процессов адгезии, миграции и пролиферации трофобласта, а также нарушение ремоделирования спиральных артерий матки. В плацентах родильниц, употреблявших алкоголь во время беременности, чаще отмечаются признаки хориоамнионита и виллита, межворсинковый тромбоз и инфаркт ворсинок. Алкоголь-индуцированное снижение маточно-плацентарного кровотока приводит к уменьшению массы плаценты.
Библиографическая ссылка
Щеголев А.И., Туманова У.Н. РОЛЬ АЛКОГОЛЯ В РАЗВИТИИ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЛАЦЕНТЫ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2018. – № 2. – С. 208-212;URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=12137 (дата обращения: 20.04.2024).