Одной из серьезных проблем эндокринологии является состояние гиперинсулинизма. Гиперинсулинизм – патологическое состояние, характеризующееся избыточной продукцией инсулина. Впервые симптомокомплекс гиперинсулинизма одновременно и независимо друг от друга описали Harris (1924) и В.А. Оппель (1924) [1].
Данное состояние проявляется в двух формах: инсулома (инсулинома) и незидобластоз (незидиобластоз). Эти формы принято называть органическими формами гиперинсулинизма.
Инсулинома представляет собой опухоль -клеток островков Лангерганса, секретирующую избыточное количество инсулина, клинически проявляющуюся приступами гипогликемии.
Термин незидиобластоз введен Г. Лейдло в 1938 году. Незидиобластоз – это генетически обусловленное заболевание, обусловленное тотальной трансформацией протокового эпителия поджелудочной железы в -клетки [1].
В 1927 г. Wilder и соавторы, исследуя экстракты опухоли больного инсулиномой, обнаружили в них повышенное содержание инсулина. Floyd и соавторы (1964), изучая реакцию таких больных на толбутамид, глюкагон и глюкозу, выявили у них высокое содержание инсулина в крови [1].
В 1929 г. впервые была выполнена успешная операция (Graham) по удалению инсулинпродуцирующей опухоли поджелудочной железы. Потребовались годы упорных исследований пока клиническая картина заболевания, методы его диагностики и хирургического лечения приобрели определенную очерченность [1].
Согласно некоторым имеющимся в литературе сообщениям, новообразование встречается с одинаковой частотой у лиц обоего пола. Данные других исследователей указывают на то, что инсулиномы встречаются почти в 2 раза чаще у женщин.
Болеют инсулиномой в основном люди наиболее трудоспособного возраста – 26-55 лет. Дети страдают инсулиномой крайне редко. В большинстве случаев (90 %) опухоли доброкачественные и солитарные. Примерно у 10 % пациентов обнаруживаются злокачественные опухоли с метастатическим поражением печени и перипанкреатических лимфоузлов [4].
Патофизиологическую основу клинических проявлений инсулиномы и незидобластоза составляет их гормональная активность. Не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим уровень глюкозы в крови, эти патологические процессы приводят к развитию приступов гипогликемии.
В 1941 г. Whipple описал триаду симптомов(триада Уиппла), характерную для приступов гиперинсулинизма. Триада включает следующие признаки:
возникновение приступов спонтанной гипогликемии натощак или через 2-3 ч после еды;
падение уровня сахара крови ниже 50 мг % от исходного;
купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара.
К проявлениям гиперинсулинизма относятся также повышение аппетита и ожирение.
Диагностика гиперинсулинизма прежде всего базируется на тщательном сборе анамнеза. Выясняется время возникновения приступа, его связь с приемом пищи. Развитие гипогликемического приступа в утренние часы, а также при пропуске очередного приема пищи, при физическом и психическом напряжении, у женщин накануне менструаций являются свидетельством гиперинсулинизма.
Большое значение при диагностике гиперинсулинизма придается проведению функционально-диагностических тестов.
Следует отметить, что при исследовании уровня сахара крови натощак у подавляющего большинства больных с синдромом гиперинсулинизма выявляется снижение его ниже 3,1 ммоль/л, хотя в отдельные дни обнаруживается нормогликемия.
Определение уровня базального инсулина в сыворотке крови обычно выявляет повышение его содержания, однако в некоторых случаях наблюдаются и нормальные его значения. Такие колебания уровня сахара и инсулина крови натощак, по-видимому, можно связать с неодинаковой гормональной активностью В-клеток в разные дни, а также с различной выраженностью контринсулярных механизмов [1].
Резюмируя результаты исследований, полученные у больных с синдромом гиперинсулинизма при проведении проб с голоданием, лейцином, толбутамидом и глюкозой, можно сделать вывод, что наиболее ценной и доступной диагностической пробой при инсулиномах является проба с голоданием. Проба у всех больных сопровождается развитием приступа гипогликемии с резким снижением уровня сахара крови, причем, без изменения уровня инсулина [1].
Чрезвычайно важно при проведении данной пробы помимо уровней гликемии и иммунореактивного инсулина (ИРИ), исследовать также показатели проинсулина и С-пептида.
В последнее время большое диагностическое значение придается тесту с подавлением С-пептида в ходе внутривенного введения в течение 1 ч инсулина из расчета 0,1 ЕД/ кг. При снижении уровня С-пептида менее чем на 50 % от исходного можно предположить наличие инсулиномы [1].
В диагностике варианта гиперисулинизма (инсулинома или незидобластоз) большое значение придается визуализирующим методам исследования. Однако подавляющее большинство инсулинпродуцирующих опухолей поджелудочной железы не превышает в размере 0,5-2 см в диаметре, что затрудняет их обнаружение.
В целях топической диагностики инсулином используются в основном три метода: ангиографический, катетеризация портальной системы и компьютерная томография поджелудочной железы [1].
Ангиографическая диагностика инсулином основана на гиперваскуляризации этих новообразований и их метастазов. Артериальная фаза опухоли представлена наличием гипертрофированной, питающей опухоль артерии и тонкой сети сосудов в области очага поражения. Капиллярная фаза характеризуется локальным скоплением контрастного вещества в области новообразования. Венозная фаза проявляется наличием дренирующей опухоль вены. Чаще всего инсулинома обнаруживается на капиллярной стадии. Ангиографический метод исследования дает возможность диагностировать опухоль в 60-90 % случаев. Наибольшие трудности возникают при маленьких размерах опухоли диаметром до 1 см и при их локализации в головке поджелудочной железы [1].
Сложности локализации инсулином и их небольшие размеры создают трудности их выявления с помощью компьютерной томографии. Подобные опухоли, располагаясь в толще поджелудочной железы, не изменяют ее конфигурации, а по коэффициенту поглощения рентгеновских лучей не отличаются от нормальной ткани железы, что делает их негативными. Надежность метода составляет 50-60 % [1].
В некоторых случаях прибегают к катетеризации портальной системы с целью определения уровня ИРИ в венах различных отделов поджелудочной железы. По максимальному значению ИРИ можно судить о локализации функционирующего новообразования. Этот метод из-за технических сложностей обычно используется при отрицательных результатах, полученных при проведении предыдущих исследований [1].
Эхография в диагностике инсулином не получила широкого распространения из-за избыточной массы тела у подавляющего большинства больных, поскольку жировая прослойка является значительным препятствием для ультразвуковой волны [1].
Незидобластоз можно выявить только морфологически. Как указывалось выше, клинически он также как и инсулинома проявляется тяжелыми, трудно поддающимися коррекции гипогликемиями.
При органических формах гиперинсулинизма предпочтительно хирургическое лечение. Если при интраоперационной ревизии инсулинома не найдена ни в поджелудочной железе, ни за ее пределами, проводят поэтапную дистальную резекцию поджелудочной железы. Параллельно исследуют замороженные срезы удаленных фрагментов железы. Даже если инсулинома не найдена, удаляют не более 85 % массы поджелудочной железы, чтобы предупредить нарушение всасывания. Послеоперационные осложнения: острый панкреатит, перитонит, свищи и ложные кисты поджелудочной железы, сахарный диабет [2].
Свидетельством актуальности проблемы гиперинсулинизма является следующий клинический случай.
Пациентка Т.К. 19 лет поступила в отделение эндокринологии 7ГКБ г. Алматы 15.05.2015 г. с жалобами на приступы потери сознания, которым предшествуют резкая слабость, дрожь в конечностях, потливость, онемение языка.
Первый такой приступ произошел за 10 дней до госпитализации 15.05.15. Врач скорой помощи обнаружил снижение гликемии до 1,9 ммоль/л. Приступ гипогликемии был купирован введением в вену 40 % глюкозы. В течение последующих дней приступы повторились еще дважды.
Выяснено, что с детства страдает избыточным весом, в течение последнего года прибавила 10 кг.
При осмотре во внеприступном периоде обращал на себя внимание лишь выраженный избыток веса: рост – 170 см, вес – 85кг, ИМТ – 31 кг/м2. Во время приступа у больной наблюдалась классическая триада Уиппла.
Во время пребывания в отделении приступы гипогликемии повторялись, в связи с чем больной был назначен вначале преднизолон внутрь в дозе 30 мг/день (в течение недели), а затем – подкожные инъекции аналога соматостатина – Октреотида (Октра). Данный препарат уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови [5], он был сначала назначен в дозе 0,05мгх2р/д. Приступы гипогликемии исчезли, однако через 10 дней они возобновились. В связи с этим доза препарата была увеличена до 0,1мгх2р/д, на чем удалось добиться нормализации гликемии.
Уровни инсулина и С-пептида натощак в крови были повышены более чем вдвое: инсулин-66,56 мкМЕ/мл(при норме 2.6-24,9), С-пептид – 8,97 нг/мл (при норме 1,10-4,40).
При УЗИ органов брюшной полости структурных изменений выявлено не было.
КТ органов брюшной полости с контрастированием (на 32 и 64 скана) не выявило данных за инсулому.
При проведении пробы с голоданием вопреки ожиданиям развитие гипогликемии сопровождалось падением уровня инсулина, что нехарактерно для органических форм гиперинсулинизма (таблица).
Результаты пробы с голоданием
|
№ п/п |
Уровень глюкозы |
Уровень инсулина |
Уровень С-пептида |
|
|
1 |
Исходные данные |
6,6 ммоль/л |
96.2U\ml (N 2.6-24,9 U\ml) |
6,23 нг/мл (N 1,1 4.4 нг/мл), |
|
2 |
Данные по окончании пробы |
2,8 ммоль/л |
49 U\ml |
6,01 нг/мл |
В связи с этим случай был проконсультирован по телефону заведующим хирургическим отделением РЭНЦ (г. Москва) д.м.н., профессором Кузнецовым Н.С., по рекомендации которого была произведена ангиография с забором крови из печеночной и нижней полой вен(нижняя кавография) с последующим определением в них уровней С-пептида и инсулина:
из нижней полой вены – С-пептид – 13.2 нг/мл, инсулин – 159,9 Ед/мл.
из печеночной вены – С-пептид – 11,08 нг/мл, инсулин – 145.1 Ед/мл.
Результаты превышали референсные значения в 3 и 5 раз соответственно, что не исключало наличия органического гиперинсулинизма. В связи с этим больная была переведена в хирургическое отделение для оперативного лечения.
9.07.2015 г. была произведена верхне-срединная лапаротомия с ревизией органов брюшной полости. Резецирован подозрительный участок хвоста поджелудочной железы (оператор – профессор Баймаханов Б.Б).
В послеоперационном периоде после кратковременного эпизода гипергликемии (постпрандиальная гликемия достигала 9,0-10,0 ммоль/л) гипогликемические приступы возобновились.
Рис. 1
Рис. 2
К этому моменту были получены результаты гистологического исследования резецированного макропрепарата: в ткани поджелудочной железы определяется большое количество островков различной формы и размеров, представленных рассеянными и собранными в пучки панкреоцитами с большим количеством гранул в цитоплазме. Заключение: очаговый незидиобластоз взрослых (персистирующая гиперинсулинемическая гипогликемия взрослых).
Учитывая данные гистологического исследования, указывавшие на наличие незидобластоза, 24.07.2015 г. произведена дистальная корпокаудальная резекция поджелудочной железы с сохранением селезенки (оператор – профессор Баймаханов Б.Б).
После произведенной операции гипогликемические приступы исчезли, и даже в течение нескольких дней сохранялась гипергликемия до 9,0-10,0 ммоль/л. Это, вероятно, обусловлено отеком и воспалением поджелудочной железы, связанным с ее травмой, а также играют роль и другие факторы – повышение уровня контррегуляторных гормонов вследствие хирургического стресса, хроническая «снижающая регуляция» инсулиновых рецепторов и угнетение функции нормальных В-клеток длительной гипогликемией [3]. 12.08.2015 г. в связи с развившимися тромбозом селезеночной артерии и вены, инфарктом селезенки больная была прооперирована вновь: произведены релапаротомия, спленэктомия (оператор – Беристимов Г.Т).
Выписана 27.08.15 г. в удовлетворительном состоянии.