Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одним из наиболее частых онкологических заболеваний во всем мире с высокими показателями летальности. Наиболее высокие показатели заболеваемости ГЦК отмечаются в странах Азии и Африки. В России на конец 2015 года на учете находилось 7360 пациентов с ГЦК, летальность составила 43,6 % [1].

Чаще всего ГЦК развивается на фоне хронических заболеваний печени, в частности, цирроза [7]. При этом одной из основных причин смерти больных, страдающих циррозом печени, является ГЦК.

Согласно данным литературы [12], развитие ГЦК на фоне цирроза печени представляет собой многоступенчатый процесс в виде прогрессирования процессов тканевого и клеточного атипизма гепатоцитов, а также изменений васкуляризации новообразованных узелков. В этой связи актуальной задачей является выяснение морфологических особенностей предопухолевых узелковых образований печени, необходимых для их дифференциальной диагностики и определения прогноза заболевания.

Цель работы: анализ терминологии и описаний морфологических характеристик узелковых гепатоцеллюлярных образований печени.

Основные определения и морфологические критерии диагностики были опубликованы Международной рабочей группой по изучению узелковых образований в печени в 1995 году [13]. В дальнейшем эти определения и диагностические возможности неоднократно уточнялись и расширялись. Так, в 2002 году в Японском городе Куруме была создана специальная группа исследователей, так называемая «International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia (ICGHN)», по уточнению гистологических критериев диспластических узелков и ранней карциномы печени. В настоящее время данная группа ICGHN, включающая в себя 34 патологоанатомов и 2 врачей-клиницистов из 13 стран, продолжает работать. Согласно современным представлениям, морфологическими образованиями, отражающими этапы гепатоканцерогенеза, являются диспластические изменения (фокусы и узелки) и маленькие, не более 2 см в диаметре, опухолевые образования (ранняя ГЦК и маленькая прогрессирующая ГЦК) (табл. 1) [12].

Диспластические фокусы

Диспластические фокусы (или очаги) развиваются при хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе, и представляют собой микроскопические (размером менее 1 мм) скопления диспластичных гепатоцитов. Данный термин был введен международным консенсусом в 1995 году [13]. Критериями размеров фокусов явилось то, что они отмечаются, как правило, в пределах одной печеночной дольки или одного узелка при циррозе печени. В этой связи диспластические фокусы выявляются лишь при микроскопическом исследовании биопсийного или операционного материала.

Таблица 1

Классификация гепатоцеллюлярных узелковых образований печени

В зависимости от преобладающего вида составляющих клеток диспластические фокусы подразделяют на мелкоклеточные, крупноклеточные фокусы, а также фокусы с отсутствием железа. При этом диспластичные гепатоциты представляют мелкоклеточные изменения или крупноклеточные изменения.

Мелкоклеточные изменения, первоначально называемые как мелкоклеточная дисплазия [20], характеризуются уменьшенным размеромом гепатоцитов, повышенным ядерно-цитоплазматическим отношением, слабовыраженным полиморфизмом и гиперхромностью ядер и базофилией цитоплазмы.

Подобные мелкоклеточные изменения клеток сопровождаются более высокими показателями пролиферативной активности по сравнению с окружающими нормального вида гепатоцитами. При этом в диспластичных гепатоцитах отмечается укорочение теломер, повышенное образование микроядер, свидетельствующее о хромосомной нестабильности, а также потеря или увеличение хромосом [18]. Подобные мелкоклеточные изменения расценивались как предопухолевые. В пользу чего также свидетельствовали выявления аналогичных изменений клеток при ГЦК.

В то же время, диффузные мелкоклеточные изменения отражают процессы регенерации, а не дисплазии гепатоцитов [22]. Поскольку дифференциальная диагностика предопухолевых и регенеративных мелкоклеточных изменений очень затруднена, то остается неоднозначной и их роль в развитии ГЦК: одни исследователи указывают на их связь с ГЦК, другие ее не поддерживают [16].

Крупноклеточными изменениями клеток, первоначально называемыми клеточной дисплазии печени [8], обозначали скопления гепатоцитов с увеличенным объемом и ядра и цитоплазмы (вследствие этого ядерно-цитоплазматическое отношение не изменялось), полиморфизмом и гиперхромностью ядер, иногда с наличием многоядерных гепатоцитов.

К сожалению, единого мнения о биологической роли крупноклеточных изменений так и не достигнуто. В пользу того, что крупноклеточные изменения отражают реактивные процессы при хроническом повреждении или старении, свидетельствуют показатели низкой пролиферативной активности и повышенный апоптоз, отсутствие их в наблюдениях ГЦК [15] и, наоборот, появление при холестазе [17].

Вместе с тем, в таких гепатоцитах выявлено повышенное количество ядрышковых организаторов по сравнению с окружающими нормальными клетками, ненормальное содержание ДНК [10], хромосомные аберрации и потери хромосом [22], что трактуется как предопухолевые изменения. Кроме того, крупноклеточные изменения, наблюдающиеся при крупноузловом циррозе печени, характеризуются моноклональностью, что характерно для гепатоканцерогенеза.

Интересным фактом служат данные H. Kim с соавт. [14] об укорочении теломер, повышении индекса пролиферации и увеличении повреждения ДНК в крупноклеточных изменениях при циррозе печени, вызванном вирусным гепатитом В, и отсутствие таких поражений при крупноклеточных изменениях на фоне хронического холестаза. Подобные сведения свидетельствуют, видимо, о том, что крупноклеточные изменения бывают двух типов: один тип является отражением реактивных (регенераторных) процессов и не связан с онкогенезом, а второй относится к предопухолевых изменениям (дисплазии), являясь звеном гепатоканцерогенеза.

Вместе с тем, по мнению ряда исследователей, выявление крупноклеточных изменений при циррозе печени, развившемся на фоне вирусного гепатита В или С, является фактором риска для последующего развития ГЦК. В то же время укорочение теломер, хромосомная нестабильность и повреждения ДНК выражены в большей степени при мелкоклеточных изменениях по сравнению с крупноклеточными на фоне хронических болезней печени и максимальны при ГЦК [18]. То есть крупноклеточные изменения при вирусном гепатите В или С могут рассматриваться в качестве первого предопухолевого этапа, а мелкоклеточные изменения как последующего, второго.

Диспластические узелки

Диспластические узелки (ДУ) обнаруживаются в основном при циррозе печени, хотя иногда встречаются и при других хронических болезнях печени [12]. ДУ представляют собой более или менее четкое узелковое образование диаметром до 1 см, отличающееся от окружающей паренхимы печени цветом, внешним видом, размером. Они могут быть единичными и множественными (обычно менее 10) [11].

Согласно международному консенсусу [13], в зависимости от морфологических изменений и прогноза их течения все ДУ подразделяются на два вида: диспластические узелки низкой степени и высокой степени (табл. 2).

При микроскопическом исследовании диспластические узелки низкой степени (ДУНС) характеризуются однотипностью изменений с окружающей паренхимой с незначительным увеличением (не более чем 1,3 раза) плотности клеток по сравнению с окружающей паренхимой. ДУНС отличает также клональность клеток в виде диффузного отложения железа или меди, а также признаков стеатоза при отсутствии жировой дегенерации клеток печени. Клеточный атипизм выражен слабо. Могут встречаться крупноклеточные изменения. При этом отсутствуют псевдожелезистые образования гепатоцитов.

В диспластических узелках высокой степени (ДУВС) отмечаются признаки тканевого и клеточного атипизма, но недостаточные для постановки диагноза карциномы. Чаще всего наблюдается увеличение плотности клеток в 1,3–2 раза по сравнению с окружающей тканью печени. Достаточно часто определяются и вышеописанные мелкоклеточные изменения.

Таблица 2

Морфологические характеристики гепатоцеллюлярных узелковых образований печени

Примечания: РУ – регенеративный узелок, ДУНС – диспластический узелок низкой степени, ДУВС – диспласический узелок высокой степени, ВДГЦК – высоко дифференцированная гепатоцеллюлярная карцинома, – – отсутствие признака, ± – наличие в ряде наблюдений, + – наличие.

Характерным признаком диспластических узелков считается уменьшение количества ветвей воротной вены и соответственно притока венозной крови. Одновременно с этим активируются процессы неоангиогенеза в виде развития так называемых непарных (нетриадных) артерий [5]. Выявление и анализ последних рекомендуется проводить на иммуногистохимических препаратах с гладко-мышечным актином альфа. Установлено, что количество непарных артерий прогрессивно увеличивается в ряду регенеративный узелок (1,8±1,4) – ДУНС (2,8 ±1,8) – ДУВС (10,7±5,7) – ГЦК (11,0±2,8) [19]. Аналогичным образом отмечаются и признаки капилляризации синусоидов [6]. При количественном анализе иммуногистохимических препаратов с антителами к CD34 было показано, что количество выявленных сосудов в ДУВС (45,4±19,5) превышает соответствующие значения в ДУНС (13,5±9,1) и регенеративных узелках (16,3±10,8) [19].

Такие изменения неоангиогенеза отражаются и на лучевых характеристиках: ДУ обычно выглядят как изо- или гиповаскулярные образования, ГЦК же имеет характеристики гиперваскулярности в артериальную фазу исследования [11]. При этом следует учитывать, что лучевые характеристики выраженной ГЦК зависят также от размеров опухолевого узла [4] и степени гистологической дифференцировки [2, 3].

По мнению большинства исследователей, ДУ относятся к предопухолевым изменениям. В пользу такого заключения свидетельствуют данные о частом их сочетании с ГЦК, а также о выявлении признаков ГЦК в ДУ по типу узелок в узелке. Действительно, внутренним узелком в ДУВС может быть карцинома, имеющая четкие границы и строение высоко дифференцированной ГЦК. В качестве дифференциально-диагностического признака ДУВС и ранней карциномы используется оценка стромальной инвазии, характерная для ГЦК. В сомнительных случаях в качестве уточняющего метода рекомендуется иммуногистохимическое выявление цитокератинов 7 и 19: наличие положительной реакции в протоках свидетельствует о псевдоинвазии и не требует верификации ГЦК.

В обстоятельном исследовании 90 пациентов с циррозом печени M. Borzio с соавт. [9], установили повышенный риск развития ГЦК только при наличии ДУВС: в 2,4 раза в течение 33 месяцев. Отношение шансов малигнизации регенеративных узелков, ДУНС и ДУВС составило 1,0, 2,96 и 16,8 соответственно при среднем периоде наблюдения 2,8 года. Считается, что наибольшее значение в отношении малигнизации ДУ имели следующие признаки: повышенная клеточность, наличие светлых клеток и признаки стеатоза.

По данным молекулярно-генетических исследований образцы тканей ГЦК и прилежащих к ней ДУ имели сходные изменения. Более того, ДУ особенно высокой степени характеризуются высокой активностью теломеразы, укорочением теломер, повышением хромосомной нестабильности, что делает их более уязвимыми для генетических нарушений в плане злокачественной трансформации.

То есть, определение типа гепатоцеллюлярного узелкового поражения имеет большое значение для прогноза течения заболевания. К сожалению, на гистологических препаратах, особенно биоптатов печени, не всегда удается провести дифференциальную диагностику между ДУНС и регенеративными узелками. Тем не менее, по мнению участников Консенсуса это не имеет существенного значения в связи с практически одинаковым клиническим течением и прогнозом.

Следовательно, гепатоцеллюлярные узелковые образования отражают этапы онкогенеза при циррозе печени. Диспластические фокусы являются проявлением реактивных изменений. Диспластические узелки высокой степени следует трактовать как предопухолевые изменения с обязательным указанием в морфологическом заключении.