Памяти профессора Александра Андреевича Мичурина

Ранее [1–3] нами было показано, что гетероциклические сульфонилазотсодержащие соединения имеют большой препаративный интерес в связи с исключительной многовариантностью путей превращения одних и тех же исходных структур в разных условиях.

Также показано, что сульфонилазотсодержащие соединения, как ациклические, так и гетероциклические, обладают высокой биологической активностью и применяются в медикаментозной практике [4, 5], используются в качестве пестицидов и фунгицидов нового поколения [6, 7].

Однако применяемые в таких производствах способы получения высокозатратны и небезопасны в экологическом аспекте. Прямым взаимодействием триоксида серы и цианосодержащих соединений крайне трудно, а в ряде случаев невозможно осуществить направленные синтезы сульфонилазотсодержащих структур вследствие низкой селективности реакций, протекающих в таких системах. Поэтому важной проблемой современной органической химии является разработка новых, более простых и доступных путей синтеза сульфонилазотсодержащих циклических и ациклических соединений заданной структуры.

Метод предварительного перевода SO3 в связанные формы – аддукты и комплексы SO3 с нитрилами – значительно повышает избирательность их превращений и позволяет реализовать пути реагирования, абсолютно не характерные для непосредственного взаимодействия SO3 с цианосодержащими соединениями [1, 2].

В этом отношении перспективными субстратами показали себя 2,6-дизамещенные 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксиды (I). Наличие нескольких реакционных центров в молекуле определяет многообразные как уже подтвержденные, так и потенциально возможные пути их реагирования.

В продолжение проводимых ранее исследований интересным представляется изучение направленного введения в 1,4,3,5-оксатиадиазиновый цикл пиперидиновых и морфолиновых заместителей. Пиперидиновый цикл является одним из наиболее часто встречающихся фрагментов в природных и синтетических биологически активных веществах. Этим обусловлен интерес к химии самого пиперидина и его N-замещенных производных. Имеются сведения [8], что сульфонилазотсодержащие соединения именно с морфолиновым фрагментом успешно используются как лекарственные средства анальгетического действия.

Цель исследования – изучение возможности направленного введения в цикл 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов (I) заместителей, имеющих потенциальную биологическую активность.

Материалы и методы исследования

В исследовании рассмотрены 1,4,3,5-окса- тиадиазин-4,4-диоксиды с различными заместителями в гетероцикле, электронные свойства которых варьировались от сильно акцепторных до донорных (R1 = C6F5, CCl3, CBr3; R2 = C6H5, CH3, 4-ClC6H4, 2,4-Cl2C6H3). В роли цианосодержащих реагентов, включающихся в гетероциклы субстратов как новые иминные фрагменты с заданными заместителями, в работе рассмотрены N-цианопиперидин и N-цианоморфолин.

Индивидуальность полученных соединений и степень протекания реакции контролировалась методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, элюент – ацетон-гексан, 1:1 по объему, проявление осуществлялось парами йода.

Состав и строение синтезированных в работе соединений установлены с помощью элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н спектров. ИК-спектры соединений записаны на спектрофотометре Specord 80-M в метиленхлориде. Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Gemini 300 (рабочая частота 300 МГц) в (CD3)2CO, внутренний стандарт – ТМС.

Результаты исследования и их обсуждение

Нами было установлено, что процесс направленного замещения исходного иминного фрагмента цикла на иминный фрагмент с пиперидиновым или морфолиновым заместителем характерен только для асимметричных диоксидов (I), обязательно имеющих сильноакцепторные группы R1 (R1 = C6F5, CCl3, CBr3), в то время как второй заместитель R2 является электронодонором или слабым акцептором (R2 = C6H5, CH3, 4-ClC6H4, 2,4-Cl2C6H3).

Эта перециклизация реализуется при взаимодействии указанных диоксидов (I) с выбранными цианосодержащими реагентами, имеющими сильно нуклеофильные цианогруппы, и идет по схеме:

I, R1 = CCl3; R2 = CH3 (а); R1 = CBr3; R2 = CH3 (б); R1 = C6F5; R2 = CH3 (в);

R1 = CCl3; R2 = C6H5 (г); R1 = CCl3; R2 = 4-ClC6H4 (д); R1 = CCl3; R2 = 2,4-Cl2C6H3 (е);

I (R2 = NR2), R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)5 (ж); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)5 (з); R1 = C6F5; NR2 = N(CH2)5 (и);

R1 = CCl3; NR2 = N(CH2)4О (к); R1 = CBr3; NR2 = N(CH2)4О (л).

Цианогруппы реагентов (N-цианопи- перидин, N-цианоморфолин) обладают очень высокой нуклеофильностью, поэтому можно предположить, что рассматриваемая реакция протекает по типу замещения, через координирование атома азота цианогруппы реагента и атома серы в субстрате (I).

Возможность образования такого типа соединений предполагалась ранее, но ни одно подобное соединение выделено не было. Таким образом, найденная реакция имеет высокую практическую значимость как удобный и единственный способ синтеза подобного типа 2,6-дизамещенных-1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов с пиперидиновым или морфолиновым заместителями в гетероцикле (I, R2 = NR2).

Предложенный метод направленного введения в 1,4,3,5-оксатиадиазиновый цикл фрагмента с заданным заместителем возможно оптимизировать в плане снижения затрат и эффективности очистки получаемых продуктов. Поскольку обязательное условие протекания описываемого процесса – асимметричность гетероцикла в отношении электронных свойств двух его заместителей, и при этом реакция протекает однотипно в широком ряду исследованных субстратов (I, а-е), легко подобрать наиболее доступные диоксиды (I), способные к вовлечению в реакцию замещения иминного фрагмента.

В этом отношении видится целесообразным в качестве исходных структур использование диоксидов (I, а-в) с ацетонитрильным фрагментом в цикле. Кроме того, что ацетонитрил – это многотоннажный продукт и поэтому вполне доступен, он легко отделяется от синтезируемых диоксидов (I, R2 = NR2), что очень существенно для выделения и очистки последних.

В настоящей работе взаимодействием N-цианопиперидина и N-цианоморфолина с диоксидами (I, а-е) в соотношении, близком к эквимолярному, получена серия новых диоксидов (I, ж-л), в структуру которых направленно введены пиперидиновый или морфолиновый заместители.

Превращения проводились при 60 °С, в качестве растворителя использовался бензол. Оптимальная температура подбиралась опытным путем. Как показало наблюдение за ходом реакции методом тонкослойной хроматографии, понижение температуры кинетически тормозит реакцию и время превращения увеличивается, что экономически и технологически нецелеообразно. При повышении температуры на 5–7 °С не наблюдалось выраженного ускорения реакции, однако дальнейшее повышение температуры синтеза до 75–80 °С вызвало существенное нарастание цветности реакционной массы и образование неидентифицированных побочных продуктов, что регистрировалось хроматографически.

Продолжительность выдерживания реакционной массы при оптимальной температуре 60 °С варьировалась от 6 до 12 ч, при этом выходы продуктов приближались к количественным.

По истечении реакции, ход которой контролировался хроматографически, растворитель отгонялся вакуумированием реакционной массы, остаток после вакуумирования далее несколько раз обрабатывался промывкой гексаном и перекристаллизовывался из смеси растворителей метиленхлорид : гексан = 1 : 1. Из гексанового экстракта после отдувки растворителя количественно выделены соответствующие нитрилы R2CN, что также является одним из доказательств состава полученных диоксидов (I, ж-л).

Характеристики полученных диоксидов (I, ж-л) приведены в табл. 1.

Выводы

Работа является продолжением исследований синтетических возможностей 2,6-дизамещенных 1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов, имеющих несколько реакционных центров в молекуле. Установлена возможность направленного введения пиперидинового и морфолинового заместителей, обладающих потенциальной биологической активностью, в 1,4,3,5-оксатиадиазиновый гетероцикл с сохранением его структуры.

Показано, что предложенный в работе метод легко реализуется при наличии в исходном субстрате заместителей, существенно различающихся электронными свойствами, а именно – сильного акцептора R1 (который остается в составе исходного гетероцикла) и донорного или слабоакцепторного заместителя R2 (который в рассмотренном процессе в составе иминного фрагмента замещается).

Метод относительно гибок в варьировании уходящего нитрильного фрагмента, и это позволяет выбрать оптимальную исходную структуру. В работе исследованы превращения целого ряда исходных диоксидов (I) для выявления границ применимости предложенного метода. По доступности и простоте отделения от продукта оптимальным предложен диоксид с ацетонитрильным уходящим фрагментом.

Возможность существования синтезированных в работе соединений предполагалась ранее, но получены и выделены они не были. Поэтому найденная реакция имеет высокую практическую значимость не только как удобный, но на данный момент и единственный способ синтеза подобного типа 2,6-дизамещенных-1,4,3,5-оксатиадиазин-4,4-диоксидов с пиперидиновым или морфолиновым заместителями в гетероцикле.

Синтетическая значимость представленного в работе метода усиливается узкой селективностью описанных превращений и возможностью получать продукты с практически количественными выходами.