Пневмония – тяжелое инфекционно-воспалительное заболевание, занимающее 80 % в структуре легочной патологии с высокой летальностью детей, особенно недоношенных, новорожденных детей. В структуре неонатальной заболеваемости и смертности одно из ведущих мест занимают вентилятор-ассоциированные пневмонии (ВАП). Применение современных технологий в отделениях реанимации новорожденных в виде искусственной вентиляции легких (ИВЛ), катетеризаций центральных вен, парентерального питания, антибиотикотерапии увеличивает риск контаминации и способствует развитию ВАП [1]. В последние годы у новорожденных всё чаще стали регистрироваться пневмонии с крайне тяжелым и «молниеносным» течением и, несмотря на проводимую современную антибактериальную терапию, продолжает сохраняться высокий процент летальности [2–4]. Следовательно, изучение этиологической структуры, особенностей течения, клиники и лечения пневмоний у детей в современных условиях представляет большую теоретическую и практическую актуальность. Этиологией пневмонии могут быть как бактерии, так и вирусы и грибки. Клинические симптомы вирусной и бактериальной пневмонии схожи. Невозможно определить вид возбудителя пневмонии на основании клинических симптомов или рентгенологических изменений [5]. Согласно рекомендациям ВОЗ (Карманному справочнику), в условиях с ограниченными ресурсами критериями диагноза по клиническому течению классифицируется тяжесть пневмонии у детей. Для диагностирования тяжелой пневмонии у детей с жалобами на кашель или одышку клинически при осмотре врача должен быть по крайней мере один из следующих симптомов:

1. Центральный цианоз или насыщение крови кислородом < 90 % (по данным пульсоксиметрии).

2. Тяжелая дыхательная недостаточность (например, кряхтящее дыхание или выраженные втяжения уступчивых мест грудной клетки).

3. Признаки пневмонии с системными опасными признаками: неспособность сосать грудное молоко или пить; вялость или отсутствие сознания; судороги.

4. Кроме этого, могут отмечаться некоторые или все признаки пневмонии (тахипноэ, аускультативные: ослабление дыхания, крепитация) [6].

Пневмонию у новорождённых могут вызывать бактерии, вирусы, грибки и паразиты. Однако возраст ребенка на момент начала пневмонии может помочь сузить спектр пневмопатогенов, поскольку различные возбудители связаны с врожденной, ранней и поздней пневмонией. Но определение возбудителя нижних дыхательных путей остается острой проблемой. Центральная роль в регуляции иммунного ответа организма на внедрение патогенной флоры принадлежит провоспалительным цитокинам, стимулирующим местную защитную воспалительную реакцию с продукцией медиаторов воспаления. При их гиперпродукции развивается каскадная системная воспалительная реакция вплоть до инфекционно-токсического шока, сепсиса, усиления прокоагулянтной активности и полиорганных дисфункций [7–9]. Ответной реакцией организма является выброс противовоспалительных цитокинов. Особенно важна роль противовоспалительного ИЛ-10, подавляющего продукцию всех провоспалительных цитокинов. Кроме того, ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE, способствуя развитию гуморального иммунного ответа и аллергическую реактивность организма. ИЛ-10 обнаружен в материнском молоке и защищает новорожденных от синдромов воспаления кишечника [10, 11]. Таким образом можно заключить, что течение ВАП зависит от концентрации и соотношения про- и противовоспалительных цитокинов. Их высокий уровень может соответсвовать тяжелому течению пневмонии [12–14]. Гуморальный иммунитет у новорожденных в основном представлен трансплацентарным переходом материнского иммуноглобулина G (IgG). Однако отмечают, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях иммунная система новорожденного способна к компенсаторной реакции в виде стимуляции гуморального звена иммунитета. IgM [15]. Имеются данные о роли цитокинов и прокальцитонина в развитии осложненных пневмоний у детей раннего возраста. В клинической практике для диагностирования ВАП применяются биохимические маркеры воспалительного процесса: изменение в лейкоцитарной формуле крови, уровни прокальцитонина (ПКТ), С-реактивного белока (СРБ). Важно отметить, что при тяжелом течении пневмоний у детей прокальцитонин (ПКТ) обладает большей специфичностью, чем С-реактивный белок (СРБ) и лейкоцитарная формула, что актуально для ранней диагностики и назначения этиотропной терапии [16, 17].

Цель исследования – выявить особенности клинического течения, цитокиновый статус и маркёры воспаления при ВАП у доношенных и недоношенных новорожденных детей для совершенствования лечебно-профилактических мероприятий.

Материалы и методы исследования

Исследование проводили на базе Городской детской клинической больницы скорой медицинской помощи (ГДКБСМП) (г. Бишкек) и в Городском перинатальном центре в отделении реанимации новорожденных. В соответствии с поставленной целью обследован 181 новорожденный. Дети были разделены на 3 группы:

1-я основная группа – 64 доношенных новорожденных с ВАП;

2-я основная группа – 75 недоношенных новорожденных детей с ВАП;

3-я контрольная группа – 42 здоровых новорожденных.

Тяжесть клинического течения ВАП и ДН оценивалась по Карманному справочнику ВОЗ (2012).

Нами разработана оценочная таблица тяжести клинического течения ВАП «Основные клинические критерии оценки тяжести ВАП у доношенных и недоношенных новорожденных детей» по ряду показателей.

1. По наличию неотложных признаков, к которым относят:

− нарушение проходимости дыхательных путей или остановка дыхания,

− тяжелая дыхательная недостаточность,

− центральный цианоз,

− симптомы шока,

− кома,

− судороги.

2. Степень тяжести ДН при пневмонии по Карманному справочнику ВОЗ (КС):

− раздувание крыльев носа,

− кивательные движения головы,

− учащенное дыхание (ЧД больше 70 в минуту),

− выраженное втяжение нижней части грудной клетки,

− стонущее дыхание,

− отказ от груди и еды,

− летаргичность или отсутствие сознания,

− степень сатурации: < 92 % и < 80 %.

3. Степени ДН также оценены по шкале Даунса.

4. Оценка реакции проведена по шкалам АГБО и Глазго и степени сатурации.

Наиболее значимыми критериями для оценки тяжести ВАП являются:

− наличие неотложных признаков,

− тяжелая ДН, оценка по шкале Даунса более 7 баллов,

− оценка БО по шкале АГБО,

− оценка 7–4 баллов по шкале ком по Глазго,

− сатурация менее < 92 %.

Всем детям в динамике при поступлении проводилось обследование маркёров воспаления и анализ периферической крови с автоматическим гематологическим анализатором «HumaCaunt 80TS» (Германия) и «Mindray BC-2300» (Китай) с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Определение уровня С-реактивного белка проводилось на анализаторе «Mindray BA-88A». (Китай). Уровень прокальцитонина определялся на аппаратуре Wondfo (Китай).

Иммунологические исследования: проводилось определение содержания общих иммуноглобулинов разных классов (Ig M, G, A, Е), цитокинов ИЛ-10, ИЛ-6 и ФНО. Использовались наборы: «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-10-ФА-БЕСТ», «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ», «IgG общий-ИФА-БЕСТ», «IgМ общий-ФА-БЕСТ», «IgЕ общий-ИФА-БЕСТ», «IgА общий-ИФА-БЕСТ» Исследование проводилось на оборудовании МR-96А Mindray (Китай). Вычисления проводились на электронной таблице Excel-2010 и статистическом пакете SPSS-16.

Результаты исследования и их обсуждение

При изучении анамнеза заболевания установлено, что больные дети с ВАП чаще поступают в стационар на первой неделе жизни и госпитализируются в первые 1–2 дня заболевания с немедленным подключением ИВЛ. Недоношенные дети с ВАП на 1 сутки дольше находились в ОРН и на ИВЛ. Отмечена высокая летальность детей как доношенных (50,0 %), так и недоношенных (50,0 % и 53,33 %, р > 0,05). При изучении анамнеза заболевания установлено, что больные дети с ВАП чаще поступают в стационар на первой неделе жизни, как доношенные (р < 0,01), так и в большей степени (р < 0,001) недоношенные. Новорожденные с ВАП чаще (р < 0,01) госпитализируются в первый день заболевания, а дети контрольной группы – позже, на третий и более дней заболевания (р < 0,01). Доношенные дети чаще поступают на первой неделе жизни (р < 0,01), недоношенные – в равном соотношении по всем возрастам (р > 0,05), а дети контрольной группы – в более старшем возрасте (р < 0,01). В большинстве случаев (р < 0,001) амбулаторного обследования не проводилось как у доношенных (р < 0,05), так у недоношенных (р < 0,01) детей. Только часть детей амбулаторно получали лечение по назначению врача. Недоношенные дети с ВАП на 1 сутки дольше находились в ОРН и на ИВЛ. Отмечена высокая летальность детей как доношенных (50,0 %), так и недоношенных (53,33 %), практически в равных (р > 0,05) соотношениях (табл. 1).

Таблица 1

Анамнез заболевания, исход

Рис. 1. Жалобы матерей доношенных и недоношенных новорожденных детей с ВАП

Типичные для пневмонии жалобы предъявляют матери всех детей с ВАП. Это повышение температуры тела, одышка, кашель, апноэ, отказ от груди, срыгивания, рвота. Однако у недоношенных детей имеются и атипичные жалобы матерей. Они в семь раз чаще жалуются на появление пены изо рта детей, реже (р < 0,001) отмечаются гипертермия и кашель (рис. 1).

При сравнительном анализе клиники заболевания у доношенных и недоношенных детей разработана оценочная таблица ключевых критериев тяжести заболевания. Установлено, что все критерии тяжести достоверно чаще отмечаются у недоношенных детей (табл. 2).

Сравнительный анализ клинической тяжести ВАП между доношенными и недоношенными детьми показывает, что тяжелая степень ВАП чаще (р < 0,05) отмечается у доношенных больных, а крайне тяжелая – чаще (р < 0,01) у недоношенных больных (рис. 2).

Таблица 2

Ключевые критерии оценки тяжести ВАП у новорожденных детей

Рис. 2. Степень клинической тяжести ВАП у новорожденных детей

При изучении анализа крови установлено, что у больных при поступлении в отделение реанимации новорожденных (ОРН) отмечается умеренный лейкоцитоз (р < 0,05) практически в равных соотношениях (р > 0,05) между доношенными и недоношенными детьми, нейтрофиллез со сдвигом влево и повышенная СОЭ, более выраженная у доношенных детей (р < 0,05). В динамике отмечается снижение уровня нейтрофилов на фоне роста лимфоцитов.

С-реактивный белок достоверно (р < 0,001) повышен у всех больных пневмониями детей. На первом этапе исследования наблюдается его 3–5-кратное повышение, особенно выраженное у недоношенных детей с ВАП. В дальнейшем идет снижение показателя к концу пребывания в ОРН, более выраженное (р < 0,01) в контрольной группе больных (табл. 3).

В динамике заболевания уровень СРБ снижается, но наиболее значимо в контрольной группе (р < 0,01), далее (р < 0,05) – у доношенных детей, и остается практически на начальном уровне (р > 0,05) у недоношенных детей (рис. 3).

Выявлены значительные отличия в показателях СРБ у умерших и выздоровевших больных с ВАП. При поступлении уровень СРБ у умерших недоношенных достоверно выше, чем у доношенных больных (соответственно 28,36±1,45 и 18,35±1,15, р < 0,05). У выздоровевших больных уровень СРБ выше, чем у умерших, особенно в группе доношенных больных (р < 0,05). Однако нет достоверных различий (р > 0,05) в показателях СРБ между выздоровевшими доношенными и недоношенными больными (табл. 4).

Отмечаются различия и в динамике СРБ у умерших и выздоровевших больных. У выздоровевших больных уровень СРБ в динамике достоверно снижается (р < 0,001) и практически идентичен в обеих группах больных (р > 0,05). Иная динамика у умерших больных. К концу наблюдения уровень СРБ достоверно повышается (р < 0,05) в обеих исследованных группах. Однако в группе умерших недоношенных уровень СРБ достоверно выше (р < 0,05), чем в группе умерших доношенных больных (рис. 4).

Таблица 3

Средние показатели С-реактивного белка у детей

Рис. 3. Динамика СРБ у больных детей

Таблица 4

Сравнительные показатели С-реактивного белка у умерших и выздоровевших больных основных групп

Рис. 4. Динамика СРБ у умерших и выздоровевших больных

Таблица 5

Динамика ПКТ у больных пневмонией новорожденных детей

Рис. 5. Динамика ПКТ в исследованных группах детей

Уровень прокальцитонина (ПКТ) также повышен в крови больных всех исследованных групп, но более выраженное повышение (р < 0,001) в группе недоношенных детей и контроля (табл. 5).

В динамике заболевания только в группе контроля уровень ПГТ снижается до нормы. А в группе доношенных уровень ПКТ стабилен. Он повышается с высокой степенью достоверности (р < 0,001) в группе недоношенных, что свидетельствует о значительном торпидном и прогностически неблагоприятном воспалительном процессе при ВАП у этих больных (рис. 5).

Сравнительный анализ показывает, что уровень ПКТ не имеет достоверных различий между умершими и выздоровевшими доношенными больными (р > 0,05). У недоношенных больных ПКТ у умерших больных достоверно выше (р < 0,01), чем у выздоровевших. При сравнительном изучении между группами установлено, что у умерших недоношенных ПКТ достоверно выше (р < 0,01), чем у умерших доношенных детей. Среди выздоровевших детей не выявлено достоверных различий (р > 0,05) в уровне ПКТ между доношенными и недоношенными больными (табл. 6).

Выявлены значительные различия динамики ПКТ у умерших и выздоровевших доношенных и недоношенных детей. У умерших больных показатель ПКТ к концу нарастает с высокой степенью достоверности (р < 0,001), особенно у недоношенных детей (р < 0,01). В группе выздоровевших динамика противоположная: ПКТ к выздоровлению снижается до нормальных физиологических показателей (р < 0,001), практически в равных соотношениях (р > 0,05) между группами (рис. 6).

При изучении цитокинов выявлено резкое увеличение провоспалительного цитокина IL-6 (р < 0,001) в основных группах, практически в равных соотношениях (р > 0,05) между доношенными и недоношенными больными. Но если в основных группах он повышен в среднем в 6–7 раз от максимального нормального показателя, то в контрольной группе он повышен только в 5 раз. В итоге формируется системная каскадная реакция образования провоспалительных цитокинов, более выраженная в больных с ВАП. TNF также значительно (р < 0,001) повышен, но только в основных группах детей.

Ответной реакцией организма является выброс противовоспалительных цитокинов. Однако уровень IL-10, подавляющего продукцию всех провоспалительных цитокинов, повышен в меньшей степени, чем уровень провоспалительных цитокинов (р < 0,01), у доношенных больных детей и в еще меньшей степени (р < 0,05) у недоношенных детей. (табл. 7).

Таблица 6

Сравнительные показатели ПКТ у умерших и выздоровевших больных основных групп

Рис. 6. Динамика уровня ПКТ у умерших и выздоровевших больных

Таблица 7

Показатели цитокинов у исследованных групп

Таблица 8

Показатели гуморального звена иммунитета

Не выявлено ожидаемой при воспалительных заболеваниях стимуляции гуморального звена иммунитета. Ig А, IgM и IgG остаются в пределах возрастных нормативов (р > 0,05). Отмечается повышение Ig Е в контрольной группе детей (р < 0,05), что, возможно, связано с аллергизацией организма больного ребенка. Отмечается дисфункция гуморального звена иммунитета у больных пневмонией, особенно при ВАП, как у доношенных, так и у недоношенных детей (табл. 8).

Выводы

1. Региональной особенностью ВАП у новорожденных детей является стремительное, а порой молниеносное развитие заболевания с выраженными неотложными признаками, угрожающими жизни больных, раннее подключение и длительное пребывание на ИВЛ, крайне тяжелое течение и высокая летальность. У недоношенных детей заболевание протекает чаще в крайне тяжелой степени на более осложненном преморбидном фоне и атипичными жалобами матерей.

2. Разработанная таблица «Ключевые критерии тяжести ВАП» позволяет быстро оценить тяжесть состояния, спектр неотложной помощи и исход заболевания. Оценка ключевых критериев констатирует, что у доношенных детей заболевания протекает в тяжелой степени, а у недоношенных – в крайне тяжелой степени.

3. Медиаторы воспаления в виде лейкоцитоза, нейтрофиллеза, сдвига лейкоформулы влево, повышения СОЭ, СРБ и ПКТ более ВАП выражены и торпидны у недоношенных больных ВАП детей.

4. Уровень СРБ и ПКТ в динамике позволяет прогнозировать тяжесть течения заболевания и его исход. Их высокий уровень и рост в динамике являются и показателями тяжести и неблагоприятного исхода заболевания. Особую группу опасности по уровню СРБ и ПКТ и их динамике представляют недоношенные больные.

5. У больных новорожденных детей особенностью иммунного ответа при ВАП является повышение с высокой степенью достоверности провоспалительных цитокининов с меньшим повышением противовоспалительных цитокининов. Такой иммунный ответ в виде цитокинового шторма свидетельствует о системной воспалительной реакции, что отягощает исход заболевания с развитием генерализации инфекционного процесса и полиорганной недостаточности. Вместо ожидаемой на воспаление стимуляции гуморального звена иммунитета отмечаются нормальные показатели Ig A, IgM и IgG, что свидетельствует о дисфункции гуморального звена иммунитета. Повышение Ig Е может быть связано с аллергизацией. Кроме того, ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE.