В настоящее время одной из важнейших проблем медицинской науки и практики является проблема диагностики и лечения заболеваний почек, занимающих в структуре заболеваемости одно из ведущих мест. Исход многих заболеваний почек – хроническая почечная недостаточность, которая является наиболее трагичным патологическим состоянием, нередко формирующимся уже в детском возрасте. В связи с этим актуальна работа по исследованию и совершенствованию методов диагностики, используемых в клинической лабораторной диагностике и, в первую очередь, выделение наиболее диагностически надежных маркеров функций почек. Актуальность разработки простых, надежных и хорошо воспроизводимых методов оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в клинической практике возросла еще больше. Это обусловлено введением в практику понятия «хроническая болезнь почек» [3, 5, 29, 35]. Степень снижения СКФ весьма тесно коррелирует с другими клиническими или метаболическими изменениями, возникающими по мере прогрессирования хронических нефропатий. Исходный уровень СКФ на момент наблюдения, наряду с другими факторами, позволяет довольно надежно оценивать прогноз заболевания у конкретного индивидуума [35]. Несмотря на то, что проблема оценки СКФ в клинике разрабатывается десятки лет, многие вопросы остаются нерешенными. Все это заставляет постоянно совершенствовать методы определения данного параметра, модифицируя как известные способы, так и выдвигая новые подходы. Для установления значения СКФ у конкретного индивидуума следует выбрать вещество, которое соответствует нескольким условиям. Оно должно выделяться из организма только почками. Данное вещество должно свободно фильтроваться в сосудистых клубочках, но не подвергаться канальцевой реабсорбции или секреции. Оно не может также метаболизироваться в организме. Наконец, это вещество не должно связываться с белками плазмы, но обязано свободно распределяться в экстрацеллюлярном пространстве. К последним относятся предложения по использованию с этой целью цистатина С – эндогенного индикатора СКФ, обладающего рядом интересных особенностей. Цистатин С – основной пептид, состоящий из 122 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 13 кДА (13343–13359 Да). Он является важным внеклеточным ингибитором цистеиновых протеиназ, принадлежащим ко второму типу суперсемейства цистатинов [32, 34]. Цистатин С-мономер присутствует практически во всех жидкостях тела, наибольшие его количества определяются в цереброспинальной жидкости, сперме и молоке. Концентрация цистатина С в цереброспинальной жидкости примерно в 5,5 раза выше, чем в сыворотке крови. Определимые уровни пептида выявляются в слюне и моче [20,23,24,46]. Постоянство продукции цистатина С, как и других сходных с ним ингибиторов, предохраняет организм от неконтролируемой активации протеолиза, которая чревата самыми негативными последствиями. В силу этих обстоятельств продукция цистатина С считается мало зависящей от различных факторов: возраста, пола, воспаления, опухолевого роста, мышечной массы и степени гидратации организма [13,41,45]. При попадании в тубулярный просвет и в процессе реабсорбции в проксимальном извитом канальце цистатин С практически полностью метаболизируется. Поэтому концентрация сывороточного цистатина C должна быть строго обратно связана с величиной СКФ. В связи с этим сывороточный уровень цистатина С многие признают вполне приемлемой оценкой СКФ, имеющей определенные преимущество перед другими доступными мерами последнего параметра. Продукция и соответственно сывороточная концентрация цистатина С считаются относительно стабильными и мало зависящими от различных факторов [17,19,28]. Однако есть сведения о том, что она может испытывать влияния возраста, пола, массы тела, роста, курения, повышенного уровня С-реактивного белка, глюкокортикоидов, иммуносуппрессоров и противоопухолевых средств [11,40,48]. Однако в другом исследовании, выполненном у больных с меланомой, раком желудка и раком яичников, не было зарегистрировано значимых различий в концентрациях сывороточного цистатина С между пациентами с наличием или отсутствием метастазов. Уровень этого пептида значимо не менялся и в процессе химиотерапии [44].
Цистатин С и острое повреждение почек. В практику современной медицины вошло еще одно новое понятие – острое повреждение почек (ОПП). Понятие ОПП предполагает выявление определенных признаков, позволяющих достаточно четко выявлять именно «остроту» патологического процесса. В настоящее время круг биомаркеров острого повреждения почек уже достаточно хорошо очерчен. При этом цистатин С в диагностике ОПП занимает весьма достойное место. В исследовании группы авторов из Германии были исследованы 84 пациентов с риском развития ОПП. У группы больных с ОПП сывороточный цистатин С позволял предсказывать развитие ОПП на 1–2 дня ранее, чем креатинин [22]. В проспективном исследовании 529 взрослых пациентов отделений интенсивной терапии наряду с другими биомаркерами, цистатин С оказался надежным независимым предиктором наступления смерти в течение ближайших 7 суток или необходимости начала заместительной почечной терапии [16]. Цистатин С может служить предиктором не только ближайшего, но и отдаленного прогноза ОПП. М. Bell и соавторы в проведенном с 2003 г по 2007 г в крупном университетском госпитале Стокгольма исследовании у 845 взрослых пациентов отделения интенсивной терапии показали, что у пациентов с высокими уровнями цистатин С в сыворотке крови кумулятивная выживаемость была достоверно ниже, чем у больных с меньшими уровнями этого пептида. Сывороточный креатинина такими прогностическими возможностями не обладал [7]. Аналогичные данные были получены M.Y. Chung и соавт. В исследовании изучали 53 пациентов с циррозом печени. Функцию почек оценивали определением сывороточного креатинина, сывороточного цистатина С и 24 часового клиренса креатинина при поступлении. У 9 из 53 пациентов с циррозом (17 %) развилось острое повреждение почек в течении 3–х месяцев. Чувствительность и специфичность уровня сывороточного цистатина С больше 1,23 мг/л были 66 % и 86 % соответсвенно. Точность прогнозирования острого повреждения почек, а также краткосрочной смертности была выше у сывороточного цистатина С больше 1,23 мг/л, чем для концентрации креатинина в сыворотке крови у больных циррозом печени [10]. В исследовании 112 взрослых больных с сепсисом для определения повреждения почек определили уровни нескольких биомаркеров, в том числе и цистатина С. Выявлено увеличение этих биомаркеров у больных с повреждением почек, по сравнению с больными без повреждения почек. В результате пришли к выводу что цистатин С может быть использован в качестве диагностического и прогностического биомаркера у больных с острым почечным повреждением у больных с сепсисом [12]. Ряд авторов исследовали больных с ожогами с большой площадью поражения для определения острого повреждения почек. Было включено 97 пациентов. Острое повреждение почек был диагностирован у 40 пациентов (41,2 %) в день после ожога. У больных определялись цистатин С и микроальбуминурия несколько раз в динамике. Цистатин C является ценным диагностическим маркером, тогда как микроальбуминурия является относительно менее значимым маркером для острого повреждения почек у ожоговых больных с большой площадью [49]. В трехцентровом проспективном исследовании в отделениях интенсивной терапии кардиохирургического центра исследованы 287 пациентов которые были оперированы на сердце старше 18 лет без предоперационного острого повреждения почек или терминальной стадии почечной болезни. В сравнении креатинина и цистатина С, последний оказался надежным при диагностике острого повреждения почек [50].
Цистатин С в роли предиктора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Наличие тесной взаимосвязи между патологией почек и сердечно-сосудистой системы общеизвестно. Взаимоотношения дисфункции почек и изменений сердечно-сосудистой системы носят многогранный характер и выстраиваются по типу обратной связи. В этом контексте, с одной стороны, почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов, связанных с сердечно-сосудистыми изменениями; с другой – активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов, являясь активным генератором и традиционных, и нетрадиционных факторов риска. Таким образом, замыкается сложный патогенетический круг, определяющий судьбу таких пациентов. Подобный взгляд на взаимообусловленность патологических процессов в сердечно-сосудистой системе и почках, двунаправленность действия факторов риска, клиническая предсказуемость конечных результатов такого сочетания, с одной стороны, позволяет представлять данные взаимоотношения как непрерывную цепь событий, составляющих кардиоренальный континуум [2]. С этих позиций часто упоминаемый в специальной литературе кардиоренальный синдром [33,42] можно рассматривать как частные случаи кардиоренального континуума. В рамках кардиоренального континуума снижение СКФ становится важным независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и кардиоваскулярной смертности [4]. В крупных популяционных исследованиях у взрослых пациентов показано что даже начальное снижение функции почек, при котором уровень креатинина в сыворотке крови «нормален» или незначительно повышен, возникает резкое увеличение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. [21,31]. В ряде метаанализов, включавших сотни тысяч случаев, было показано, что критический уровень СКФ, при котором начинает отчетливо возрастать риск как общей, так и кардиоваскулярной смертности, составляет, примерно, 75 мл/мин [47]. Очевидно, что значение такого потенциального маркера СКФ, как цистатин С, не могли не оценить в качестве предиктора развития кардиоваскулярных осложнений [27]. В целом ряде исследований найдены довольно четкие ассоциации между повышением сывороточного уровня цистатина С или величин СКФ, рассчитанной на его основе, и частотой «кардиоваскулярных событий» (острый инфаркт миокарда, инсульт, острая и хроническая сердечная недостаточность) [14,18,25,38,39,43]. С другой стороны J. Beilby и соавторы при наблюдении в течении 10 лет у 1410 пациентов старше 60 лет нашли, что у пожилых людей сывороточный цистатин С, сывороточный креатинин и расчетный клиренс креатинина обладают высокой и примерно одинаковой значимостью в смысле прогноза сердечно-сосудистой смертности [6].
Цистатин С при сахарном диабете. Сахарный диабет (СД) характеризуется широким спектром мультисистемных поражений, причем повреждения почек и сердца обеспечивают основную долю инвалидности и летальности. Особенности сосудистых повреждений при СД, полностью распространяющиеся и на ренальные сосуды, и метаболические сдвиги, приводящие в частности к активации провоспалительных, пропролиферативных и профибротических цитокинов, обуславливают высокую уязвимость почек к действию неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. Поэтому пациенты с СД попадают в группу высокого риска развития не только ХБП, но и ОПП. Все это определяет большой интерес диабетологов и нефрологов к адекватной оценке функционального состояния почек у больных с СД. Поэтому изучению диагностических и прогностических возможностей цистатина С у таких больных уделяется большое внимание. В проведенном исследовании у 83 детей в возрасте от 11 до 18 лет с сахарным диабетом 1-го типа авторы пришли к выводу, что для характеристики состояния канальцевой функции почек у детей с сахарным диабетом 1-го типа можно исследовать уровень экскреции цистатина С в моче как ранний маркёр повреждения почечной ткани; канальцевую дисфункцию следует диагностировать при экскреции цистатина С выше 21,9±1,4 нг/мл (чувствительность 70 %, специфичность 60 %) [1]. В серии различных исследований у взрослых у больных сахарным диабетом 2 типа показано, что цистатин С и методы определения СКФ на его основе у пациентов с СД являются вполне адекватной оценкой истинной величины данного параметра [9,15,36,37,39]. При этом методы оценки СКФ на основе цистатина С у пациентов с сахарным диабетом обычно показывали существенные преимущества по сравнению со способами, базирующимися на уровне креатининемии. Данное положение не нашло подтверждения лишь в единичных сообщениях: Oddoze C et al. при исследовании 49 пациентов с диабетом, показали, что чувствительность, специфичность и положительные и отрицательные прогностические значения для сывороточного креатинина и сывороточного цистатина С были близки для определений почечной патологии; Li HX и соавторы при исследовании 166 пациентов с ХБП и 91 больных сахарным диабетом 2–го типа пришли к выводу, что уравнения, основанные на цистатине С обеспечивают менее точные результаты, чем MDRD формулы, по крайней мере, у пациентов с сахарным диабетом [30]. Однако есть данные, что способы оценки СКФ на базе цистатина С могут реагировать на повреждение почек даже раньше, чем появляется такой несомненный признак диабетической нефропатии, как микроальбуминурия [8,26]. При диабете такие диагностические возможности цистатина С имеют решающие значение, поскольку они разрешают своевременно начать рено- и кардиопротективную терапию. Успех такого лечения почти исключительно определяется его началом на ранних стадиях диабетической нефропатии.
Выводы
Таким образом, определение концентрации цистатина С является современным методом лабораторной диагностики, позволяющим выявить почечную патологию на ранней стадии. Показатель уровня цистатина С обладает большей стабильностью и статистической достоверностью, по сравнению с другими биохимическими показателями функций почек, а исследование показателей цистатина С в сочетании с показателями креатинина позволяет более полно оценивать фильтрационную функцию почек. Определение уровня цистатина С представляется перспективным, так как при расчете СКФ позволяет оценить функциональное состояние почек. Однако нужно отметить, что для широкого внедрения этого биохимического маркера в медицинскую практику в педиатрии необходимо проведение дальнейших исследований с большим количеством наблюдений среди пациентов детского возраста.