Блокаторы кальциевых каналов (БКК, антагонисты кальция) характеризуются конкурентным антагонизмом в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов клеточных мембран и подразделяются на химической структуре на 3 подгруппы дигидропиридины, фенилалкиламины, бензотиазепины [1, 2].
Дигидропиридины широко используются для лечения артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) благодаря их высокой селективности по отношению к Ca2+ каналам L-типа. Однако, их применение ограничивается рядом нежелательных эффектов обусловленных специфическим распределением Ca2+ каналов L-типа, и, прежде всего, активацией симпатической нервной системы (СНС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3-6].
В этой связи представляется интересным и перспективным препаратом цилнидипин (Cilnidipine) по химической структуре являющийся производным 1,4-дигидропиридина. Цилнидипин, разработанный японскими компаниями Fuji Viscera Pharmaceutical Company и Ajinomoto, используется в медицинской практике с 1995 года. Препарат отсутствует на фармацевтических рынках Российской Федерации и США, но широко применяется в Японии, где представлен оригинальным препаратом и несколькими генериками, а также в Китае, Индии, Южной Корее и некоторых европейских странах.
Цилнидипин наряду с традиционной для дигидропиридиновых БКК блокадой Ca2+ каналов L-типа, блокирует и Ca2+ каналы N-типа [3]. Са2+каналы N-типа (от англ. neuron – связано с преимущественным распределением каналов) обнаружены в нейронах и активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Повышенная активация СНС вносит свой вклад в патологические процессы, лежащие в основе сердечно-сосудистых, почечных и метаболических заболеваний, соответственно блокада Ca2+ каналов N-типа может быть полезным дополнением к лечению этих заболеваний [7, 8]. Блокада Ca2+ каналов N-типа позволяет цилнидипину непосредственно ингибировать нейромедиаторы СНС и существенно уменьшать рефлекторную симпатическую активацию, развивающуюся в ответ на блокаду Ca2+ каналов L-типа.
Цилнидипин в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях зарекомендовал себя в качестве эффективного и безопасного препарата для лечения АГ. Антигипертензивный эффект цилнидипина сопровождается эффективным подавлением рефлекторной активности СНС и РААС [7, 9], отсутствием неблагоприятного воздействие на частоту сердечного ритма и частоту пульса у пациентов с АГ [10]. Применение цилнидипина сопровождается улучшением эластических артерий [11, 12], в том числе и у пожилых пациентов [13].
Цилнидипин может оказывать ингибирующее действие на стресс-индуцированную АГ у пациентов с АГ и умеренными когнитивными нарушениями [14]. К дополнительным клиническим преимуществам цилнидипина относится ингибирование прессорной реакции, вызванной острым холодовым стрессом [15], что особенно актуально для пациентов, проживающих в холодных климатических зонах.
В ряде исследований отмечен благоприятный эффект цилнидипина на утреннюю гипертензию и гипертензию «белого халата» [16-22]. Этот эффект особенно наглядно был продемонстрирован в исследовании ACHIEVE-ONE, в котором участвовали 2319 пациентов с АГ [22]. Так, у пациентов с частотой пульса ≥ 85 ударов в минуту, применение цилнидипина приводило к снижению утреннего систолического АД на 20,2 мм рт. ст., что сопровождалось урежением пульса на 9,7 ударов в минуту.
Нефропротективный эффект цилнидипина описан в большом числе клинических исследований у пациентов с АГ [23-28], АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа [29-33], АГ и ХБП [34-39]. Цилнидипин блокирует Са2+ каналы N-типа и тем самым препятствует сужению почечных артериол вызванных повышенной активностью СНС, тем самым снижая внутриклубочкового давление [40]. В сравнительном экспериментальном исследовании было показано, что нифедипин, снижая АД, расширяет афферентные артериолы и не оказывает существенного влияния на эфферентные артериолы. А применение цилнидипина при снижении АД, в результате дополнительной блокады Са2+ каналов N-типа, расширяет афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка [41]. В другом эксперименте было показано, что Са2+ каналы N-типа способствуют развитию фиброза почек, и таким образом их блокада может быть полезным терапевтическим подходом для профилактики фиброза почек [42]. Еще в одном экспериментальном исследовании отмечен выраженный ренопротективный эффект цилнидипина при пурамицин-индуцированном нефрозе у крыс [43].
Кардиопротективный эффект цилнидипина обусловлен возможным регрессом гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и улучшением диастолической функции миокарда. В эксперименте показано, что цилнидипин ослабляет фиброз и диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также концентрическую гипертрофию ЛЖ в большей степени, чем амлодипин [44]. В другом экспериментальном исследовании показано, что долгосрочная блокада Са2+ каналов L / N-типа цилнидипином уменьшает процессы ремоделирования в гипертрофированном миокарде, которое вызывает удлинение интервала Q-T [45]. В ряде клинических исследований отмечено улучшение диастолической [46-48] и систолической [49-51] функции ЛЖ на фоне терапии цилнидипином у пациентов с АГ. В эксперименте у кроликов описано антиаритмическое действие цилнидипина, которое авторы связывают с ослаблением активности СНС [52].
У пациентов с цереброваскулярной патологией цилнидипин может быть более благоприятным, чем другие препараты этой группы [53, 54]. В экспериментальном исследовании показано, что омега-конотоксин (блокатор Са2+ каналов N-типа) уменьшает размер инфаркта мозга и тормозит гибель нейронов в гиппокампе СА1 [55]. Результаты другого эксперимента позволили авторам предполагать, что нейропротекторное действие цилнидипина связано с активацией пути PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа) [56, 57]. PI3K активирует белки нескольких функциональных классов. Следующая за этими событиями каскадная реакция передачи сигнала обеспечивает контроль клеточного роста, пролиферации, выживания, подвижности и морфологии [58]. Соответствующее нейропротективное действие цилнидипина против гипоксии, опосредованное активацией PI3K, может помочь предотвратить развитие ишемического инсульта и снизить повреждение нейронов, вызванное ишемическим инсультом [56, 59]. В сравнительном исследовании цилнидипина и лозартана были показано, что оба препарата улучшают мозговой кровток у больных с АГ после ишемического инсульта, несмотря на снижение АД [60]. Высокие дозы цилнидипина (20 мг) наряду с ингибирующим эффектом на СНС, могут повышать активность парасимпатической нервной системы у больных АГ [61].
В экспериментальном исследовании у крыс показано, цилнидипин может быть полезным в качестве терапевтического средства при заболеваниях сетчатки, таких как глаукома и центральной ретинальной окклюзии сосуда, которые вызывают гибель нейронов [62]. В сравнительном эксперименте было продемонстрировано, что нифедипин дозозависимо расширяет артериолы, в то время как цилнидипин расширяет не только артериолы, но и венулы, блокируя Са2+ каналы N-типа [63].
В исследовании, проведенном на внутренних грудных артериях человека, полученных из тканей пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, отмечен двойной механизм антиангинального/антиишемического эффекта цилнидипина: 1) блокада Са2+ каналов 2) увеличение продукции оксида азота посредством повышения эндотелиальной синтазы оксида азота [64]. К числу дополнительных полезных для пациентов с ИБС эффектов цилнидипина следует отметить способность устранять дисбаланс системы фибринолиза [65], ослаблять активацию функции тромбоцитов в ответ на прессорный холодовой стресс [66], оказывать благотворное влияние на липидный профиль [67].
СНС активируется как компенсаторный механизм при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Однако чрезмерная активация СНС может быть причиной декомпенсации ХСН. Цилнидипин, подавляя активность СНС посредством блокады Са2+ каналов N-типа, может быть полезным в лечении пациентов с ХСН [68]. В эксперименте продемонстрировано, что блокада Ca2+ каналов N-типа является потенциально полезным подходом к предотвращению внезапной смерти у пациентов с сердечной недостаточностью [69, 70].
Необходимо отметить метаболическую нейтральность цилнидипина. Препарат успешно применяется у пациентов с АГ и СД 2 типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с блокаторами РААС [29-33, 71-75]. Нефропротективный эффект цилнидипина у пациентов с СД 2 типа более выражен, чем у БКК L-типа [29-32, 71, 73, 74], кроме этого отмечено, что цилнидипин улучшает чувствительность тканей к инсулину [75].
На фоне терапии цилнидипином отмечается снижение концентрации альдостерона в моче и плазме крови [71, 76, 77] содержания в моче норадреналина, допамина и С-пептида [72], снижение уровня мочевой кислоты в крови [37, 78]. В эксперименте у крыс с удаленными яичниками, в группе цилнидипина по сравнению с группой амлодипина была выше минеральная плотность костной ткани и отмечено снижение в моче маркера распада коллагена – дезоксипиридинолина [79].
В сравнительных исследованиях с амлодипином, являющимся в настоящее время «эталонным» дигидропиридиновым БКК [80], цилнидипин продемонстрировал аналогичное антигипертензивное действие [9, 11, 12, 25-28, 30, 34-37, 66, 81-87]. Вместе с тем, цилнидипин по сравнению с амлодипином приводит к меньшей активации СНС и РААС на фоне снижения АД [9, 26] и изометрических упражнений [86]. Частота пульса при использовании цилнидипина была достоверно реже, чем при терапии амлодипином [82].
Применение цилнипидина сопровождается более выраженным нефропротективным эффектом по сравнению с амлодипином: значительным снижением микроальбуминурии и протеинурии у пациентов с АГ [25, 27, 28], АГ и СД 2 типа [30], АГ и хронической болезнью почек (ХБП) [34-37]. Снижение микроальбуминурии и протеинурии на фоне терапии цилнидипином по сравнению с амлодипином сопровождалось значимым снижением уровней креатинина, альдостерона [36], мочевой кислоты [37], повышением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [30]. В сочетании с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) цилнидипин уменьшает протеинурию более значительно, чем сочетание амлодипина с блокаторами РААС [25, 28, 35].
Цилнидипин превосходит амлодипин в улучшении эластических свойств артерий, что подтверждается достоверным снижением показателей жесткости артерий по сравнению с исходным [11, 12]. В ответ на прессорный холодовой стресс цилнидипин ослабляет активацию функции тромбоцитов [66].
Отеки нижних конечностей на фоне терапии цилнидипином встречаются значительно реже (р < 0,05), чем при использовании амлодипина [87], что обусловлено наличием сбалансированной вазодилатации [21]. В другом исследовании [88] замена амлодипина на цилнидипин привела к полному разрешению амлодипин-индуцированных отеков во всех случаях, без ухудшения течения АГ или появления тахикардии, что позволяет рассматривать цилнидипин в качестве препарата выбора для пациентов с амлодипин-индуцированными отеками.
Перевод с других БКК на цилнидипин не приводил к изменению АД, но сопровождался снижением концентраций катехоламинов в крови и концентрации альдостерона в моче и плазме, а также значительным снижением мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и микроальбуминурии у больных АГ и СД 2 типа [71]. В многоцентровом перекрестном исследовании CLEARED был отмечен выраженный антиальбуминурический эффект цилнидипина по сравнению с другими БКК L-типа у больных СД 2 типа [31]. В другом сравнительном исследовании показано, что цилнидипин является более эффективным в снижении альбуминурии, чем БКК азелнидипин у пациентов с АГ и СД 2 типа [32]. У пациентов с СД 2 типа по сравнению с БКК нилвадипином цилнидипин значительно снижает содержание в моче норадреналина, допамина и С-пептида [72].
Цилнидипин по сравнению с нифедипином [16] существенно снижает эффект «белого халата» у больных АГ, минимальное воздействие на симпатическую нервную систему и частоту пульса отмечается и в сравнении с ретардированной формой нифедипина [89] и нисолдипином [90]. У больных ХБП протеинурия может быть уменьшена за счет перехода от БКК L-типа на цилнидипин, что сопровождается улучшением функции почек [38] . В другом исследовании у больных АГ и ХБП индекс массы левого желудочка (ИММЛЖ) был значительно снижен в группе цилнидипина по сравнению с другими БКК L-типа [51]. Более выраженное снижение ИММЛЖ при терапии цилнидипином было отмечено и в сравнительном исследовании с ингибитором АПФ квинаприлом [49]. Цилнидипин и другой ингибитор АПФ беназеприл одинаково и эффективно уменьшали АД и альбуминурию у пациентов с АГ и гипертонической нефропатией [23].
В целом ряде экспериментальных и клинических исследований продемонстрировано эффективное и безопасное сочетание цилнидипина с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензина II (БРА) [25, 28, 33, 35, 73, 76, 83, 91-93]. У пациентов с СД 2 типа добавление цилнидипина к эналаприлу обеспечивает аддитивный эффект в снижении микроальбуминурии по сравнению с монотерапией эналаприлом [33]. В экспериментальных исследованиях совместное применение цилнидипина и валсартана обеспечивает синергичный терапевтический эффект [76, 93], превосходящий комбинацию амлодипина и валсартана. Эффективное взаимодействие цилнидипина и валсартана подтверждается и клиническими исследованиями [73, 83, 91, 92], наиболее значимым результатом действия комбинации «цилнидипин + валсартан» является потенцирование нефропротективного эффекта у пациентов с патологией почек при АГ и СД 2 типа [73, 83].
Таким образом, цилнидипин является уникальным антагонистом кальция, блокирующим Ca2+ каналы L-типа и N-типа, и обладающим выраженными органопротективными свойствами. Блокада Ca2+ каналов N-типа является новой терапевтической мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [3, 94]. Уникальные свойства цилнидипина позволяют рассматривать его в качестве дигидропиридинового БКК четвертого поколения [4-6].