Рак желудка (РЖ) – это одно из самых распространенных злокачественных новообразований человека сегодня. В 2012 году было выявлено около 952 000 новых случаев РЖ, что составляет 6,8 % всех диагностированных злокачественных опухолей [45]. Это пятое место в структуре онкологических заболеваний [44]. При этом, более 70 % случаев РЖ выявлено в развивающихся странах. В частности, в России распространенность РЖ в 2014 году составляет 95,2 на 100 000 населения [5].
Высока не только распространенность данной патологии, но и связанная с ней летальность. В структуре смертности от онкологических заболеваний по всему миру РЖ занимает третье место с долей в 8,8 % [23]. В различных регионах летальность составляет от 9,8 до 24 на 100 000 [45]. Показатели выживаемости зависят от стадии злокачественного процесса на момент постановки диагноза. Так, при поражении только слизистой оболочки 5-летняя выживаемость составляет 85–92 %, при распространении опухоли на подслизистый слой – 68–78 %. При наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (ЛУ) 5-летняя выживаемость снижается с 34–62 % до 8–36 % [2].
В России летальность на первом году после постановки диагноза достигает 48,7 % [5]. Это связано главным образом с поздним обращением пациентов. Ранний РЖ составляет лишь 29,6 % всех новых случаев [5], в то время как наибольшая доля (39,3 %) приходится на больных IV стадией заболевания [5].
Лечение распространенного РЖ сопряжено с более тяжелым течением послеоперационного периода, высокой частотой осложнений и летальных исходов, а также с большей частотой рецидивов [34, 42].
В целях улучшения как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения в последнее время все чаще применяется неоадъювантная лучевая и/или химиотерапия. Для исследования ее эффективности, а также для выбора объема последующего вмешательства и контроля течения заболевания необходимо изучение закономерностей ответа опухоли на терапию и разработка универсальных и нозоспецифических критериев оценки лечебного патоморфоза.
Рак желудка: диагностика и лечение
Факторы риска возникновения рака желудка
К одному из наиболее существенных факторов риска РЖ относят инфекцию Helicobacter pylori [24]. Выявлено, что у 60–70 % людей, инфицированных H. pylori, со временем pазвивается РЖ. Исследования демонстрируют, что эрадикация H. pylori значительно снижает вероятность появления РЖ, и может быть рекомендована в качестве метода первичной профилактики [14].
Считается, что важную роль в развитии РЖ играет образ жизни и питание: повышают риск РЖ низкий социально-экономический статус, курение, чрезмерное употребление алкоголя, избыток в рационе соли, красного мяса и недостаток фруктов и овощей [7, 11, 15, 19, 30].
Не исключается также роль наследственного фактора. Доказано, что наличие РЖ у родственников первой линии является фактором риска [46]. Сочетание инфицирования H. pylori с отягощенным семейным анамнезом увеличивает вероятность возникновения данного заболевания в пять раз [37]. В последние годы продолжается изучение генетических факторов развития РЖ [26].
Основные классификации РЖ
Сегодня используется несколько классификаций РЖ. Классификация ВОЗ подразумевает разделение в зависимости от гистологической картины опухоли [25]. Пять типов роста опухоли определяется макроскопической классификацией РЖ [20]. В клинике же общепринятой стала международная клиническая классификация TNM, учитывающая распространение первичной опухоли в стенку желудка и соседние структуры, степень поражения регионарных ЛУ и наличие отдаленных метастазов [43]. Кроме того, оценивается степень гистопатологической дифференцировки.
Так же выделяют ранний, местнораспространенный и распространенный РЖ. Ранний РЖ, поражающий стенку желудка в пределах слизистого и подслизистого слоев, выделяют на основании отличных результатов лечения, чаще хирургического. В лечении генерализованного, или распространенного РЖ, характеризующегося появлением метастазов, основным методом является химиотерапия и/или таргетные препараты. К местнораспространенным же формам относят опухоли, которые прорастают всю толщу стенки желудка и врастают в соседние структуры, т.е. согласно классификации TNM опухоли стадии Т4N0-3M0 [37, 47]. На данной стадии требуется применение комбинированного лечения [11].
Диагностика РЖ
Сегодня ведущее место в диагностике РЖ занимает эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Исследование позволяет не только визуально оценить стенку желудка, но и произвести прицельную биопсию. Широкое внедрение гастроскопии в клиническую практику позволило повысить частоту выявления раннего РЖ до 30 % [13]. Кроме того, приобретает популярность современный информативный метод эндоскопичекое ультразвуковое исследование (эндоУЗИ), который назначается с целью определения глубины инвазии, проксимальных и дистальных границ опухоли, состояния регионарных ЛУ и имеет наибольшее значение при раннем РЖ [2].
Опухолевое поражение желудка может быть также распознано при рентгенологическом исследовании с контрастом и целенаправленном УЗИ наполненного водой желудка. Оценить регионарное и метастатическое распространение опухоли возможно при помощи УЗИ, компьютерной томографии (КТ) (в том числе с внутривенным контрастированием), магнитно-резонансной томографии (МРТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [17]. Реже применяется метод сцинтиграфии для выявления метастазов в костях. В тех случаях, когда УЗИ и КТ недостаточно информативны для стадирования РЖ, применяют диагностическую лапароскопию и лапароскопическое УЗИ, методы позволяют обнаружить не выявленные в ходе других исследований канцероматоз и мелкие поверхностно расположенные метастазы в печени, а также взять биопсию из высыпаний на брюшине, и образец асцитической жидкости для последующего цитологического исследования.
Современная тактика ведения пациентов с РЖ и место в ней неоадъювантной терапии
В последнее время меняется отношение к комбинированному лечению РЖ: все большее число больных получает хирургическое лечение в сочетании с неоадъювантной терапией [7]. Доказано, что неоадъювантная химиотерапия и/или лучевая терапия удовлетворительно переносится больными и не оказывает негативного влияния на непосредственные результаты оперативного вмешательства [2, 17, 41].
В исследовании H. Ohnuma из 75 пациентов, получивших хирургическое лечение в сочетании с неоадъювантной химиотерапией, у 24 наблюдался какой-либо опухолевый ответ, а у 26 произошел так называемый downstaging (снижение стадии заболевания). По данным авторов, проведение неоадъювантной терапии позволило избежать тяжелых хирургических осложнений и послеоперационных летальных исходов, что подтверждает ее необходимость [33]. Аналогичные данные получены также другими авторами [17, 35].
Неоадъювантная ХЛТ хорошо переносится больными, сопровождается умеренными, купируемыми реакциями. Отмечено снижение частоты послеоперационных осложнений и летальных исходов [10]. Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли на ХЛТ показала, что у большинства больных имела место выраженная регрессия как первичной опухоли, так и регионарных метастазов [10].
В исследовании Z. Shao в группе пациентов, получавших комбинированную неоадъювантную терапию, полная ремиссия наблюдалась у 10,5 %, частичная ремиссия – у 60,5 %, отсутствие изменений – в 18,4 % случаев, прогрессирование опухоли – в 13,2 % больных. Данные показатели среди пациентов, получавших только химиотерапию перед операцией, оказались равны соответственно 7 %, 14 %, 14,3 %, 30,9 % и 26,2 %. Таким образом, предоперационное применение химиотерапии оказалось менее эффективно. Надо отметить, что итогом дополнения хирургического лечения неоадъювантной терапией, включающей не только химиотерапию, но и лучевую, стало увеличение средней продолжительности жизни с 28 до 45 месяцев, а двухлетней выживаемости с 56,3 до 68,5 % [36]. Похожие данные были получены на меньшем количестве пациентов и другими авторами [15]. На наш взгляд для прогнозирования эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии необходимо проведение широких иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований.
Таким образом, неоадъювантная терапия полностью оправдала себя, особенно в объеме ХЛТ, продемонстрировав высокий уровень опухолевого ответа, улучшение результатов последующей операции и снижение частоты послеоперационных осложнений и летальных исходов.
Оценка эффективности неоадъювантной терапии РЖ
Понятие лечебного патоморфоза. Его роль в оценке эффективности неоадъювантной терапии, прогнозировании течения РЖ
Анализ зарубежной литературы показывает, что в настоящее время вместо термина патоморфоз используют термин опухолевый ответ (pathologic response). Знание степени лечебного патоморфоза позволяет не только оценивать эффективность терапии, но и прогнозировать результаты лечения и выживаемость пациентов с различными злокачественными новообразованиями. Так, полный опухолевый ответ коррелирует с большей выживаемостью при раке различной локализации, в том числе при РЖ [1, 8, 10, 12, 21, 24, 28]. Более того, даже частичный ответ, по некоторым данным, увеличивает продолжительность жизни пациента с РЖ [18].
Показано, что среди пациентов с РЖ, у которых отмечен полный морфологический ответ опухоли на неоадъювантную терапию, пятилетняя выживаемость возрастает с 35 до 60 % [22]. Однако, несмотря на полный ответ, сохраняется высокий риск рецидива опухоли. Частота рецидивов как регионарных, так и метастатических не различается среди пациентов с полным и частичным опухолевым ответом [22].
В то время как клинический ответ не всегда ассоциирован с большей продолжительностью жизни, морфологический ответ опухоли служит признаком успешного лечения РЖ [17].
Таким образом, предоперационная оценка лечебного патоморфоза, осуществляемая при помощи инструментальных методов исследования, позволяет установить эффективность терапии, спрогнозировать течение заболевания и спланировать последующие этапы лечения, в частности определить целесообразность операции.
Патоморфологические процессы, характерные для терапии опухолей
Лечебный патоморфоз любого новообразования выражается воспалительными изменениями и некрозом ткани. На тканевом уровне можно выделить ранние изменения (после первой недели), когда в паренхиме опухоли наблюдаются дистрофические и воспалительные изменения на фоне выраженных сосудистых расстройств: стаза, полнокровия, сладж-феномена, микротромбозов, плазмо- и геморрагий, и поздние изменения (спустя 2 недели) в виде замещения очагов некрозов и кровоизлияний соединительной тканью [3].
Некрозы опухолевой паренхимы связаны с недостаточным кровоснабжением опухоли, в то время как цитотоксические эффекты химиотерапии реализуются с помощью других механизмов, таких как апоптоз [16, 23].
Следует отметить, что выраженность альтеративных изменений уменьшается от центра опухоли к ее периферии, что может быть обусловлено более высоким гидростатическим давлением на периферии и меньшей эффективностью лекарственной диффузии [26]. Обнаружение жизнеспособных клеток на периферии опухоли должно учитываться при определении объема хирургической операции [38].
Степень воспалительных и альтеративных изменений, некроза как проявление лечебного патоморфоза опухоли является основанием для оценки эффективности терапии и подбора тактики ведения пациента.
Современные подходы к оценке патоморфоза РЖ
В ежедневной клинической практике начальным этапом является первичная оценка лечебного патоморфоза, которую производит врач, основываясь на наличии изменений клинической картины и данных лабораторных исследований. При РЖ данный способ малоинформативен в силу невозможности пальпаторной оценки изменений. К тому же, важно различать клиническую картину улучшения и объективно подтвержденный опухолевый ответ [39].
Более информативны в оценке патоморфоза инструментальные методы диагностики. В диагностике РЖ широко распространены рентгенография с контрастом, ЭГДС и эндоУЗИ. Однако информативность данных методов в оценке лечебного патоморфоза опухолей вызывает сомнения. Согласно некоторым данным, эти методы не позволяют объективно оценить опухолевый ответ [9, 22, 26]. В 2011 году в Японии были разработаны критерии оценки патоморфоза на основании данных ЭГДС либо рентгенографии с контрастом, которые позволяют более точно исследовать ответ опухоли на лечение [16].
Несмотря на совершенствование методов визуализации, многие авторы отмечают, что наиболее демонстративным и точным методом является гистологическое исследование, тогда как прочие методики склонны переоценивать либо недооценивать результаты неоадъювантной терапии [4, 38, 40]. Оно позволяет установить глубину и характер изменений в опухолевой ткани даже при отсутствии ощутимого клинического эффекта. По наблюдаемым изменениям гистологической картины можно судить о степени опухолевого ответа. Так, особенностью умеренной и слабой степени лечебного патоморфоза опухоли является наличие больших площадей жизнеспособных опухолевых элементов, чередующихся с зонами некроза, с отсутствующими или незначительными участками фиброза. При высокой степени ответа опухолевые элементы исчезают полностью, а некротизированная ткань замещается фиброзом. Таким образом, в основу большинства классификаций легло определение степени распространения некроза и фиброза и измерение доли сохранившейся жизнеспособной части опухоли. От объема сохранившей жизнеспособность опухолевой ткани главным образом зависит прогноз заболевания.
Опухоли различной органной принадлежности и гистологического типа обладают различными свойствами, в связи, с чем объемы сохранных опухолевых элементов в разных новообразованиях имеют различное прогностическое значение [4]. Было предпринято много попыток разработать схемы оценки патоморфоза с учетом особенностей опухолей различных локализаций. Так, отдельные классификации были разработаны для рака молочной железы, рака легких, злокачественных опухолей костей, колоректального рака, в том числе с метастазами в печень, рака пищевода и желудка [20, 23, 25].
Для количественной гистологической оценки лечебного патоморфоза опухолей пищеварительного тракта К.А. Галахин предлагает семиступенчатую шкалу на основе относительной доли жизнеспособной опухолевой ткани [3]. Однако следует заметить, что измерение доли некротизированной ткани представляет некоторые трудности, так как четкие границы между жизнеспособными и некротизированными тканями отсутствуют. Кроме того, в опухоли могут наблюдаться спонтанные некрозы, а в опухолях с минимальным поперечником от 3 см дистрофическими и некротическими изменениями могут быть представлены более 30 % объема [4].
Для гистологической оценки патоморфоза РЖ зачастую используется трехступенчатая классификация, предложенная K. Becker, в которой критерием является доля сохранных опухолевых элементов: отсутствие, менее 10 %, 10-50 %, не менее 50 % [19]. В исследованиях было доказано, что гистологическая картина регрессии РЖ, оцененная согласно данным критериям, коррелирует с выживаемостью пациентов [31].
Японским обществом исследований рака желудка разработаны схемы оценки патоморфоза РЖ [16]. Морфологическая классификация, основанная на количестве жизнеспособных опухолевых клеток, отличается от классификации, предложенной K. Becker значениями: сохранно более 2/3 опухоли, от 1/3 до 2/3, менее 1/3, нет живых опухолевых клеток. Еще одна классификация разработана для эндоскопической и рентгенографической оценки патоморфоза. В качестве базы использована классификация RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Различие заключается в тонкостях измерения частичного ответа. При этом измеримые очаги оцениваются по максимальному диаметру, а очаги с инфильтрирующим ростом оцениваются исходя из изменения просвета желудка [16].
Были также попытки применять для определения степени патоморфоза опухоли гистологическое исследование биопсийного материала [27]. Однако в связи с малым количеством биопсийного материла достоверно судить о наличии и степени патоморфоза затруднительно.
Лучевые методы исследования в оценке опухолевого ответа при РЖ
Первые попытки оценить лечебный патоморфоз при помощи лучевых методов исследования основывались на измерении линейных размеров опухоли. В 1979 году ВОЗ была принята первая классификация степеней лечебного патоморфоза, в основе которой лежали изменения двух основных размеров опухолевого очага [32]. Позднее на основе данной классификации были разработаны критерии оценки патоморфоза солидных опухолей RECIST, преобразованные в дальнейшем и используемые сегодня [39].
Для исследования лечебного патоморфоза РЖ рекомендуется использовать мультиспиральную КТ (МСКТ) [9]. Она позволяет изучить изменение объемов образования и ЛУ, а также изменения перфузии опухоли в ответ на неоадъювантную терапию [6]. S.M. Lee с коллегами в своем исследовании продемонстрировал, что это наиболее точный предоперационный метод [29]. Авторами была выявлена корреляция между процентным уменьшением объема первичного образования желудка, уменьшением объемов и диаметров регионарных ЛУ и регрессией по данным гистологического исследования операционного материала. Среди трех изученных параметров первый оказался наиболее точным. В то же время изменение толщины образования (его наименьший размер) оказалось непоказательно.
Кроме того, КТ позволяет исследовать характер изменений структуры опухоли, которые также свидетельствуют об эффективности лечения. Например, появление в сосудистые фазы исследования слоистости в зоне опухоли; равномерности накопления контрастного вещества, особенно выраженного в слизистой оболочке; снижение показателей денситометрической плотности по сравнению с исходными показателями [9]. K. Becker отмечает, что клиническая оценка патоморфоза РЖ затруднена из-за невозможности точного исследования состояния ЛУ с помощью инструментальных методов исследования. ЭГДС и эндосонографическое исследование продемонстрировали себя как менее точные методики, и полученные при их использовании результаты меньше коррелировали с выживаемостью [18].
Надо отметить, что по некоторым данным, клиническая оценка размеров опухоли совпадает с микроскопической оценкой только в 19 % случаев, в 56 % наблюдений размеры остаточной опухоли преувеличены, а в 25 % – занижены. Причинами для такой неточной оценки являются диффузный фиброз или разрозненные опухолевые клетки невидимые при применении инструментальных методов визуализации опухоли, а также погрешности при секции удаленного материала [6].
Несмотря на то, что клинические и лучевые методы предоставляют ценную информацию и позволяют произвести первичную оценку эффективности терапии, для точного определения степени патоморфоза необходимо морфологическое исследование операционного материала [4].
Заключение
Оценка лечебного патоморфоза является крайне важным этапом в ведении пациентов с РЖ. Она позволяет оценить эффективность неоадъювантной терапии, спрогнозировать дальнейшее течение заболевания, подтвердить необходимость хирургического вмешательства. В анализе патоморфоза РЖ на данный момент наиболее показательным считается КТ-исследование, позволяющее оценить изменение объемных размеров опухоли и ЛУ, а также ее структуры. Кроме того, в последние годы все чаще применяются эндоскопические и лучевые методы исследования, критерии к которым были разработаны в 2011 году. Однако полученные с помощью КТ и других инструментальных методов данные, особенно обнаружение полного опухолевого ответа, требуют гистологического подтверждения. Наиболее точное исследование опухолевого ответа и достоверный прогноз можно получить лишь путем сочетания предоперационной оценки с помощью инструментальных методов исследования с последующим морфологическим исследованием резецированной опухолевой ткани. Таким образом, требуется разработка системы комплексной клинико-гистологической оценки патоморфоза РЖ.